Một cuộc khủng hoảng sức khỏe cộng đồng chưa từng có về lạm dụng opioid theo toa ở cả khu vực và quốc gia hiện đang bao trùm nước Mỹ. Trong khi các nguyên nhân cơ bản liên quan đến cuộc khủng hoảng sức khỏe cộng đồng này phần lớn là suy đoán, một yếu tố có thể góp phần là sự leo thang mạnh mẽ của điều trị opioid theo toa cho các cơn đau mãn tính trong thập kỷ qua. Các nghiên cứu tiền lâm sàng ủng hộ một cách thuyết phục rằng không chỉ opioid gây ra những hậu quả tiêu cực đối với cơn đau, mà cả những cơn đau mãn tính có thể được nhắm mục tiêu bởi các loại thuốc không phải opioid không có tác dụng trực tiếp lên tế bào thần kinh, do đó làm giảm trách nhiệm nghiện. Vận chuyển các tế bào miễn dịch đến hệ thống thần kinh trung ương (CNS) và các tế bào thần kinh đệm giống miễn dịch trong thần kinh trung ương (ví dụ như tế bào hình sao và microglia) cần thiết cho sự phát triển và duy trì các vấn đề đau cấp tính đến mãn tính thông qua kích hoạt miễn dịch thần kinh không thích hợp. Một thụ thể miễn dịch được tìm thấy trong thần kinh trung ương là thụ thể giống Toll 4 (TLR4) được biết là có thể gây ra sự giải phóng các cytokine tiền viêm, chẳng hạn như interleukin-1b (IL-1b). Các hợp chất không phải opioid chặn con đường TLR4-IL-1b có thể mang lại lợi ích điều trị tốt hơn về cơ bản so với các loại thuốc opiate. Một mục tiêu phòng thí nghiệm của tôi là để xác định các loại thuốc không phải opioid khai thác cơ chế chống viêm nội sinh dẫn đến ức chế các cytokine tiền viêm như IL-1b, cung cấp một phương pháp mới để điều trị cơn đau mãn tính ở người trong khi không có khả năng gây ra các tác dụng phụ gây nghiện. Ngoài việc thử nghiệm một số hợp chất mới và được FDA chấp thuận, phòng thí nghiệm của tôi còn hợp tác chặt chẽ với Trung tâm Khám phá Thuốc phân tử của UNM http://unmcmd.health.unm.edu để xác định và thử nghiệm các phương pháp trị liệu giảm đau mới có khả năng tránh các tác dụng phụ liên quan đến opioid.
Tiếp xúc với rượu trong thời kỳ mang thai có thể dẫn đến một loạt khuyết tật từ nhẹ đến nặng, bao gồm suy giảm nhận thức và hành vi đại diện cho một giai đoạn liên tục được gọi là Rối loạn phổ rượu ở thai nhi (FASD), với tỷ lệ ~ 4.8% ở một số vùng của Hoa Kỳ. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy tác động bất lợi của việc tiếp xúc với rượu trong quá trình phát triển hệ thần kinh trung ương (CNS) đối với chương trình tế bào và phân tử của chức năng miễn dịch thần kinh. Ở các mô hình động vật tiếp xúc với rượu trước khi sinh (PAE), sự biểu hiện của các phân tử tín hiệu miễn dịch của não, các cytokine tiền viêm interleukin-1 (IL-1β), yếu tố hoại tử khối u-alpha (TNF-) và chemokine CCL2, tăng lên đáng kể . Trong khi bằng chứng về các bất thường về giác quan bao gồm độ nhạy cảm xúc giác được quan sát thấy ở trẻ em bị FASD được cho là kết quả của các yếu tố tâm lý xã hội, thì nguyên nhân cơ bản có thể bao gồm rối loạn chức năng thần kinh. Thật vậy, các mô hình động vật của PAE cho thấy sự nhạy cảm cao hơn đối với sự chạm vào ánh sáng, một tình trạng bệnh lý cảm giác nổi tiếng qua trung gian của các hoạt động thần kinh không ổn định trong tủy sống. Về mặt lâm sàng, quá mẫn cảm ứng được gọi là chứng dị ứng ở bệnh nhân đau mãn tính, và các mô hình động vật bị dị ứng cho thấy sự kích hoạt bệnh lý của tế bào thần kinh đau xảy ra trong tủy sống qua trung gian IL-1β, TNF- và CCL2. Tế bào thần kinh đệm (tế bào hình sao & tế bào vi mô) là những nhà sản xuất chính của các cytokine tiền viêm này. Do đó, các mô hình động vật về chứng allodynia và PAE cho thấy sự chồng chéo miễn dịch thần kinh đáng ngạc nhiên. Mục tiêu của nghiên cứu này là xác định các loại tế bào tủy sống khác với tế bào thần kinh đóng vai trò quan trọng trong quá trình thích ứng miễn dịch thần kinh ở con cái PAE giúp tăng cường tính nhạy cảm của người trưởng thành đối với bệnh thần kinh. Kết quả sẽ cung cấp kiến thức mới để hiểu được nguồn gốc phát triển của các tương tác miễn dịch PNS- và CNS-CNS không bình thường do PAE, bộc lộ tính nhạy cảm với các bệnh khởi phát ở người lớn như đau thần kinh.
Phòng thí nghiệm của tôi hợp tác chặt chẽ với Trung tâm nghiên cứu Rượu New Mexico (NMARC; Trung tâm Nghiên cứu Rượu New Mexico ) để hiểu các cơ chế sinh học thần kinh cơ bản của bệnh thần kinh trung ương liên quan đến FASD và sử dụng kiến thức này để phát triển các biện pháp can thiệp hiệu quả hơn cho bệnh nhân FASD.
3. Cơ chế kháng glucocorticoid khi tiếp xúc với rượu trước khi sinh
Nhiều quá trình sinh lý bị ảnh hưởng bởi việc tiếp xúc với rượu trước khi sinh (PAE) được điều chỉnh bởi glucocorticoid. Kháng glucocorticoid (tức là giảm nhạy cảm với hoạt động của GCs) và không nhạy cảm với thụ thể glucocorticoid có liên quan đến nhiều loại bệnh mãn tính, nhiều bệnh liên quan đến chức năng miễn dịch cũng như liên quan đến PAE. Trọng tâm nghiên cứu là giải quyết liệu PAE có tạo ra sự vô cảm với thụ thể glucocorticoid được biểu hiện bằng sự rối loạn điều hòa trục tuyến yên vùng dưới đồi và sự gia tăng tiền viêm não và giảm các cytokine chống viêm trong điều kiện căng thẳng hay không và liệu có sự thay đổi phát triển trong căng thẳng và miễn dịch bình thường hay không. Những phản ứng trong giai đoạn đầu đời có thể quan sát được, và nếu những thay đổi này kéo dài đến tuổi trưởng thành. Mục tiêu của nghiên cứu trong phòng thí nghiệm của tôi là xác định các cơ chế phân tử thay đổi cơ bản trong quá trình lập trình độ nhạy của glucocorticoid trong quá trình phát triển thần kinh trung ương kéo dài đến tuổi trưởng thành. Thông tin này sẽ được sử dụng để phát triển các biện pháp can thiệp có mục tiêu đảo ngược hoặc giảm tác động của PAE lên độ nhạy cảm của thụ thể glucocorticoid và phản ứng của các phân tử tín hiệu miễn dịch thần kinh. Để đạt được những mục tiêu này, phòng thí nghiệm của tôi hợp tác với Trung tâm Nghiên cứu Rượu New Mexico (NMARC; Trung tâm Nghiên cứu Rượu New Mexico).