Một cuộc khủng hoảng sức khỏe cộng đồng chưa từng có tiền lệ về lạm dụng thuốc giảm đau opioid theo toa, cả ở cấp khu vực và quốc gia, hiện đang bao trùm nước Mỹ. Mặc dù nguyên nhân cơ bản liên quan đến cuộc khủng hoảng sức khỏe cộng đồng này phần lớn vẫn còn mang tính suy đoán, nhưng một yếu tố có thể góp phần là sự gia tăng đáng kể việc điều trị đau mãn tính bằng thuốc opioid theo toa trong thập kỷ qua. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chứng minh một cách thuyết phục rằng opioid không chỉ gây ra những hậu quả tiêu cực đối với cơn đau, mà còn cho thấy rằng đau mãn tính có thể được điều trị bằng các loại thuốc không phải opioid, những loại thuốc không tác động trực tiếp lên tế bào thần kinh, từ đó giảm nguy cơ nghiện. Việc vận chuyển các tế bào miễn dịch đến hệ thần kinh trung ương (CNS) và các tế bào thần kinh đệm giống miễn dịch trong CNS (ví dụ như tế bào hình sao và tế bào microglia) là cần thiết cho sự phát triển và duy trì các vấn đề đau cấp tính đến mãn tính thông qua sự kích hoạt miễn dịch thần kinh không phù hợp. Một thụ thể miễn dịch được tìm thấy trong CNS là thụ thể Toll-like 4 (TLR4), được biết là gây ra sự giải phóng các cytokine gây viêm, chẳng hạn như interleukin-1b (IL-1b). Các hợp chất không phải opioid ngăn chặn con đường TLR4-IL-1b có thể mang lại lợi ích điều trị tốt hơn đáng kể so với thuốc opioid. Một mục tiêu của phòng thí nghiệm chúng tôi là xác định các loại thuốc không chứa opioid có khả năng khai thác các cơ chế chống viêm nội sinh, dẫn đến ức chế các cytokine gây viêm như IL-1b, từ đó cung cấp một phương pháp mới để điều trị chứng đau mãn tính ở người mà không gây ra tác dụng phụ gây nghiện. Ngoài việc thử nghiệm một số hợp chất mới và đã được FDA phê duyệt, phòng thí nghiệm của chúng tôi còn hợp tác chặt chẽ với Trung tâm Phát hiện Thuốc Phân tử của UNM (http://unmcmd.health.unm.edu) để xác định và thử nghiệm các liệu pháp điều trị đau tiềm năng mới, tránh được các tác dụng phụ liên quan đến opioid.
Tiếp xúc với rượu trong thời kỳ mang thai có thể dẫn đến một loạt khuyết tật từ nhẹ đến nặng, bao gồm suy giảm nhận thức và hành vi đại diện cho một giai đoạn liên tục được gọi là Rối loạn phổ rượu ở thai nhi (FASD), với tỷ lệ ~ 4.8% ở một số vùng của Hoa Kỳ. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy tác động bất lợi của việc tiếp xúc với rượu trong quá trình phát triển hệ thần kinh trung ương (CNS) đối với chương trình tế bào và phân tử của chức năng miễn dịch thần kinh. Ở các mô hình động vật tiếp xúc với rượu trước khi sinh (PAE), sự biểu hiện của các phân tử tín hiệu miễn dịch của não, các cytokine tiền viêm interleukin-1 (IL-1β), yếu tố hoại tử khối u-alpha (TNF-) và chemokine CCL2, tăng lên đáng kể . Trong khi bằng chứng về các bất thường về giác quan bao gồm độ nhạy cảm xúc giác được quan sát thấy ở trẻ em bị FASD được cho là kết quả của các yếu tố tâm lý xã hội, thì nguyên nhân cơ bản có thể bao gồm rối loạn chức năng thần kinh. Thật vậy, các mô hình động vật của PAE cho thấy sự nhạy cảm cao hơn đối với sự chạm vào ánh sáng, một tình trạng bệnh lý cảm giác nổi tiếng qua trung gian của các hoạt động thần kinh không ổn định trong tủy sống. Về mặt lâm sàng, quá mẫn cảm ứng được gọi là chứng dị ứng ở bệnh nhân đau mãn tính, và các mô hình động vật bị dị ứng cho thấy sự kích hoạt bệnh lý của tế bào thần kinh đau xảy ra trong tủy sống qua trung gian IL-1β, TNF- và CCL2. Tế bào thần kinh đệm (tế bào hình sao & tế bào vi mô) là những nhà sản xuất chính của các cytokine tiền viêm này. Do đó, các mô hình động vật về chứng allodynia và PAE cho thấy sự chồng chéo miễn dịch thần kinh đáng ngạc nhiên. Mục tiêu của nghiên cứu này là xác định các loại tế bào tủy sống khác với tế bào thần kinh đóng vai trò quan trọng trong quá trình thích ứng miễn dịch thần kinh ở con cái PAE giúp tăng cường tính nhạy cảm của người trưởng thành đối với bệnh thần kinh. Kết quả sẽ cung cấp kiến thức mới để hiểu được nguồn gốc phát triển của các tương tác miễn dịch PNS- và CNS-CNS không bình thường do PAE, bộc lộ tính nhạy cảm với các bệnh khởi phát ở người lớn như đau thần kinh.
Phòng thí nghiệm của tôi hợp tác chặt chẽ với Trung tâm Nghiên cứu Rượu New Mexico (NMARC; New Mexico Alcohol Research Center ) để hiểu rõ các cơ chế sinh học thần kinh tiềm ẩn gây ra bệnh lý thần kinh trung ương liên quan đến FASD, và sử dụng kiến thức này để phát triển các biện pháp can thiệp hiệu quả hơn cho bệnh nhân mắc FASD.
3. Cơ chế kháng glucocorticoid khi tiếp xúc với rượu trước khi sinh
Nhiều quá trình sinh lý bị ảnh hưởng bởi việc tiếp xúc với rượu trong thời kỳ bào thai (PAE) được điều hòa bởi glucocorticoid. Kháng glucocorticoid (tức là giảm độ nhạy cảm với tác dụng của GC) và sự không nhạy cảm của thụ thể glucocorticoid có liên quan đến nhiều bệnh mãn tính, trong đó nhiều bệnh liên quan đến chức năng miễn dịch cũng như liên quan đến PAE. Trọng tâm nghiên cứu là tìm hiểu xem PAE có gây ra sự không nhạy cảm của thụ thể glucocorticoid, biểu hiện dưới dạng rối loạn điều hòa trục hạ đồi-tuyến yên và tăng cytokine gây viêm trong não cũng như giảm cytokine chống viêm trong điều kiện căng thẳng hay không, và liệu có thể quan sát thấy sự thay đổi trong phản ứng miễn dịch và căng thẳng bình thường trong giai đoạn đầu đời hay không, và liệu những thay đổi này có kéo dài đến tuổi trưởng thành hay không. Mục tiêu nghiên cứu của phòng thí nghiệm chúng tôi là xác định các cơ chế phân tử làm nền tảng cho những thay đổi trong lập trình độ nhạy cảm với glucocorticoid trong quá trình phát triển hệ thần kinh trung ương, những thay đổi này kéo dài đến tuổi trưởng thành. Thông tin này sẽ được sử dụng để phát triển các biện pháp can thiệp có mục tiêu nhằm đảo ngược hoặc giảm thiểu tác động của PAE lên độ nhạy cảm của thụ thể glucocorticoid và phản ứng của các phân tử tín hiệu thần kinh miễn dịch. Để đạt được những mục tiêu này, phòng thí nghiệm của tôi hợp tác với Trung tâm Nghiên cứu Rượu New Mexico (NMARC; New Mexico Alcohol Research Center ).