Mục tiêu cụ thể 1: Thiết lập sự nhạy cảm về tâm thần trong việc ra quyết định khám phá / khai thác ở bệnh nhân TBI. Giả thuyết rằng bệnh nhân TBI bốc đồng sẽ thể hiện phản ứng thăm dò quá mức và bệnh nhân cưỡng chế sẽ thể hiện phản ứng thăm dò quá mức, so với mô hình Quy trình quyết định Markov (MDP).
Mục tiêu cụ thể 2: Làm sáng tỏ các bệnh lý thần kinh tiềm ẩn cơ bản khám phá / khai thác sai lầm trong quá trình ra quyết định trong TBI. Người ta giả thuyết rằng dữ liệu s và FMRI sẽ hội tụ để gợi ý rằng bệnh lý thần kinh AMY-VS-PFC làm cơ sở cho việc đưa ra quyết định không tốt trong các triệu chứng tâm thần kinh liên quan đến TBI.
Mục tiêu cụ thể 3: Tạo mô hình để hỗ trợ thiết kế giao thức kích thích não hợp lý. Dữ liệu từ Aim 2 sẽ được sử dụng để hạn chế các mô hình tính toán nhằm phát triển các giao thức kích thích dòng điện trực tiếp xuyên sọ có độ xác định cao (HD-tDCS) để tối đa hóa dòng điện tới các mục tiêu giải phẫu. Sau đó, giao thức được tối ưu hóa sẽ được đánh giá là một phương pháp để điều chỉnh việc ra quyết định khám phá / khai thác ở các đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân TBI trong dự án liên kết với CBRR trong tương lai.
Mục tiêu cụ thể 1: Sự xuất hiện của khử cực lan tỏa vỏ não (CSD) hoặc các loại CSD cụ thể có liên quan đến kết quả xấu đi về thần kinh hoặc X quang sau chấn thương não cấp tính không?
Mục tiêu cụ thể 2: CSD có thể được phát hiện bằng kỹ thuật không xâm lấn hoặc xâm lấn tối thiểu không?
Mục tiêu cụ thể 3: Ảnh hưởng của các biến địa phương và hệ thống khác đến sự xuất hiện và loại CSD là gì?
Mục tiêu cụ thể 4: Phương pháp chính xác nhất để xác định và cho điểm CSD là gì?
Giả thuyết: Skhử cực trước (SD) là cơ chế cơ bản chính của hành vi cấp tính và giai đoạn dễ bị tổn thương xảy ra sau một chấn động.
Mục tiêu cụ thể 1: Kiểm tra giả thuyết rằng sự khử cực lan rộng (SD) góp phần vào hành vi cấp tính sau đánh. Chấn động ở tuổi vị thành niên là mối quan tâm nghiêm trọng và gây bối rối cho bộ não đang phát triển. Chấn động (hoặc chấn thương sọ não nhẹ) thường được mô tả bằng các triệu chứng cấp tính của rối loạn chức năng thần kinh bao gồm đau đầu, chóng mặt, buồn nôn, mất phương hướng và / hoặc suy giảm nhận thức nhưng không đòi hỏi mất ý thức. Các hướng dẫn hiện tại về chẩn đoán và phục hồi chấn động dựa trên các triệu chứng thoáng qua này. Thông thường, các triệu chứng sẽ biến mất trong vòng vài giờ hoặc vài ngày, nhưng ~ 20-30% cá nhân có các triệu chứng có thể tồn tại trong vài tuần hoặc vài tháng. Thanh thiếu niên thường mất nhiều thời gian hơn để hồi phục. Tuy nhiên, cơ chế cơ bản của các triệu chứng cấp tính và tính dễ bị tổn thương của đòn đánh thứ hai vẫn chưa được hiểu rõ. Đây là một khoảng trống quan trọng cần lấp đầy vì rõ ràng là thiếu các phương pháp điều trị hiệu quả cho chấn động trong giai đoạn cấp tính để thúc đẩy quá trình phục hồi và sửa chữa của não.
Mục tiêu cụ thể 2: Kiểm tra giả thuyết rằng giai đoạn chấn thương cấp tính có liên quan đến giai đoạn dễ bị tổn thương do đòn đánh thứ hai. Các chấn động lặp đi lặp lại có liên quan đến thay đổi hành vi dai dẳng, suy giảm nhận thức nghiêm trọng và có liên quan đến bệnh lý não liên quan đến bệnh não chấn thương mãn tính (CTE). Các triệu chứng sau chấn thương thường nặng hơn và tồn tại lâu hơn ở những người có tiền sử chấn động trước đó. Sự thay đổi lưu lượng máu não (CBF) và rối loạn chức năng trao đổi chất từ lâu có liên quan đến chấn động. Về mặt lâm sàng, giả định rằng giai đoạn CBF bị gián đoạn và rối loạn chức năng trao đổi chất này có liên quan đến khả năng bị tổn thương cao hơn đối với một cú đánh thứ hai.
Mục tiêu dài hạn: Giúp phát triển các chiến lược và phương pháp điều trị để cải thiện khả năng phục hồi não sau chấn thương não nhẹ. Mục tiêu là xác định (các) cơ chế cơ bản của rối loạn chức năng thần kinh và giai đoạn dễ bị tổn thương sau chấn thương ở chuột vị thành niên. Chúng tôi và những người khác gần đây đã cung cấp bằng chứng ban đầu thú vị rằng các làn sóng khử cực vỏ não lan truyền chậm được bắt đầu bởi chấn thương sọ kín và là nguyên nhân dẫn đến giảm CBF kéo dài (~ 90 phút). Vai trò của SDs trong các triệu chứng giống như chấn động và tính dễ bị tổn thương đối với một cú đánh thứ hai hiện vẫn chưa được biết rõ. Cơ sở lý luận cho các nghiên cứu được đề xuất là kiến thức thu được ở đây sẽ cung cấp cơ sở cho các phương pháp tiếp cận mới nhằm vào các hậu quả đã biết của SDs để thúc đẩy phục hồi não và hạn chế di chứng lâu dài của chấn động rất phổ biến và một loại chấn thương não thường gây suy nhược nghiêm trọng. .
Mô hình chuột về kích thích thần kinh đáp ứng đối với bệnh động kinh
Mục tiêu cụ thể 1: Tôi sẽ xác định xem việc kích thích các vùng não thúc đẩy REM có hiệu quả trong việc giảm mức độ nghiêm trọng của cơn động kinh trong một mô hình động kinh gợi lên hay không. Các nghiên cứu gần đây đã xác định được một mạng lưới các vùng não trong đó kích thích thử nghiệm gây ra chuyển đổi nhanh chóng sang giấc ngủ REM, nếu đối tượng đang ở trong giấc ngủ sóng chậm16,17. Tôi sẽ nhắm mục tiêu vào một trong những vùng não này, các tế bào thần kinh cholinergic của nhân pedunculopontine (PPT) trong mô hình chuột rút, để kiểm tra giả thuyết hoạt động của tôi rằng ngưỡng co giật cao hơn khi tín hiệu cholinergic từ PPT đến đồi thị gây ra sự bất đồng bộ của vỏ não.
Mục tiêu cụ thể 2: Tôi sẽ xác định xem liệu kích thích trước cơn động kinh của PPT có thể làm giảm mức độ nghiêm trọng của cơn co giật trong bệnh động kinh hay không
mô hình liên quan đến cơn động kinh tự phát. Các cơn co giật trong thế giới thực thường khó dự đoán và do đó, cần có một mô hình mãn tính để thúc đẩy khả năng chuyển đổi của mục tiêu co giật này. Cộng đồng dự báo động kinh đã đạt được những bước tiến lớn trong năm năm qua trong việc dự đoán các cơn động kinh và các trạng thái dễ bị động kinh18,19. Tôi sẽ áp dụng kỹ thuật tiên tiến trong dự báo cơn động kinh cho mô hình kainic của bệnh động kinh khu trú mãn tính để kiểm tra giả thuyết của tôi rằng kích thích PPT có thể ngăn chặn các cơn động kinh dự đoán.
Mục tiêu dài hạn- là cải thiện kết quả lâm sàng cho bệnh nhân động kinh nhận được kích thích thần kinh bằng cách làm sáng tỏ sự hiểu biết cơ học về lý do tại sao các phương pháp điều trị như vậy hoạt động. Lấy cảm hứng từ quan sát rằng các cơn động kinh tổng quát gần như không có trong giấc ngủ cử động mắt nhanh (REM) 13,14, mục tiêu của tôi ở đây là để chúng ta hiểu thêm về cách các vùng não kích thích từ xa ảnh hưởng đến sự lan truyền cơn động kinh. Trong công việc trước đây của mình, tôi phát hiện ra rằng các tế bào thần kinh vỏ não ít phản ứng hơn với đầu ra của vùng hải mã khi đầu vào đến trên nền của sự không đồng bộ của vỏ não15. Trong giai đoạn REM, phần lớn bộ não hoạt động theo chế độ không đồng bộ này có khả năng thúc đẩy trạng thái chống co giật. Giả thuyết trung tâm của tôi là các cơn co giật có thể được ngăn chặn bằng cách thực nghiệm điều chỉnh các vùng não thúc đẩy REM. Bằng cách phát triển sự hiểu biết ở cấp độ mạch về lý do tại sao kích thích thần kinh ngăn chặn sự lây lan của cơn động kinh, công việc này sẽ mở đường cho sự phát triển của
phương pháp điều trị mới cho chứng động kinh chịu lửa, trong đó việc tạo ra sự không đồng bộ của vỏ não có thể được thử nghiệm như một dấu ấn sinh học cho các giao thức kích thích chống co giật.
Mục tiêu cụ thể: Mục tiêu 1: Đặc trưng cho hình thái đuôi gai thần kinh và mật độ gai ở những con chuột ngây thơ trong vỏ não trước trán. Mục tiêu bao quát là đánh giá những thay đổi xảy ra trong vỏ não trước sau PAE + PI. Do đó, đặc điểm của sự phát triển bình thường phải xảy ra. Vào ngày sau sinh 28 (P28) và P100, vỏ não trước còn non nớt sẽ được mổ xẻ, nhuộm màu bằng FD Rapid Golgi Stain Kit, và sử dụng kính hiển vi Leica, sẽ thu được hình ảnh có độ phóng đại cao và z-stack, sau đó là phân tích bằng phần mềm IMARIS. Việc tái tạo ba chiều sẽ được thực hiện với IMARIS Filament Tracer và tổng chiều dài quy trình, số điểm đầu cuối và số điểm nhánh sẽ được tính toán. Ngoài ra, phân tích Sholl tự động sẽ được thực hiện trên từng ô số hóa bằng phần mềm IMARIS. Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng vỏ não trước trán đang phát triển ở P28 sẽ có cấu trúc dày đặc và phức tạp, do giai đoạn hình thành đuôi gai, tăng sinh thần kinh đệm và hình thành khớp thần kinh xảy ra trong quá trình trưởng thành. Ở P100, chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng những con chuột ngây thơ sẽ giảm mật độ gai sau khi cắt tỉa và trưởng thành.
Mục tiêu 2: Kiểm tra xem hình thái đuôi gai thần kinh và mật độ gai sẽ bị thay đổi trong vỏ não trước sau PAE + PI so với PAE hoặc PI đơn thuần. Vỏ não trước trán rất dẻo và việc tiếp xúc với nhiều loại thuốc khác nhau có thể dẫn đến những thay đổi ở khớp thần kinh. Tác động lên độ dài và độ phức tạp của đuôi gai cũng như mật độ gai sau PAE + PI vẫn chưa được biết đến. Trong khi các nghiên cứu trước đây cho thấy mô vỏ não kém trưởng thành hơn ở trẻ sinh non so với trẻ sinh đủ tháng, chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng ở P100, PAE và PI riêng lẻ sẽ dẫn đến giảm chiều dài và độ phức tạp của đuôi gai cũng như giảm mật độ cột sống. Khi PAE + PI được kết hợp, chúng tôi mong đợi một dấu hiệu duy nhất xuất hiện trong đó vỏ não trước trán bị trì hoãn đáng kể trong quá trình trưởng thành. Các tham số sẽ được thu thập bao gồm tổng chiều dài quá trình, số điểm đầu cuối và số điểm nhánh. Phân tích Sholl tự động sẽ được thực hiện với việc sử dụng phần mềm IMARIS.
Cùng với nhau, các nghiên cứu này sẽ xem xét các bất thường về cấu trúc, sự khuếch tán và chức năng của não qua một giai đoạn phát triển thần kinh quan trọng và sẽ cung cấp các manh mối quan trọng về dịch chuyển đối với tổn thương cụ thể đối với PAE + PI và sẽ tạo điều kiện cho các dấu ấn sinh học lâm sàng chẩn đoán để hỗ trợ phát triển các liệu pháp và phương pháp điều trị trong nhóm bệnh nhân dễ bị tổn thương này.
Mục tiêu cụ thể 1: Đo lường sự cải thiện khả năng ngôn ngữ do điều trị gây ra.
Chúng tôi giả định rằng những người tham gia sẽ chứng minh khả năng đặt tên và sử dụng ngôn ngữ được cải thiện (tức là khả năng tường thuật, sự tự tin), với lợi ích lớn hơn và lâu dài hơn sau khi kích thích não bổ trợ.
Mục tiêu cụ thể 2: Đo lường khả năng kết nối và cân bằng việc điều trị chứng mất ngôn ngữ trước và sau.
Giả thuyết hoạt động của chúng tôi là sự gia tăng kết nối trong và giữa bán cầu (được đo bằng fMRI ở trạng thái nghỉ) và cân bằng giữa bán cầu bình thường hơn (được đo bằng điện não đồ định lượng) sẽ được quan sát thấy sau khi điều trị chứng mất ngôn ngữ, với những thay đổi lớn hơn và lâu dài hơn sau khi kích thích não bổ trợ .
Mục tiêu cụ thể 3: Kiểm tra mối quan hệ giữa kết quả ngôn ngữ và những thay đổi trong động lực học của não (ví dụ: kết nối và cân bằng).
Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng khả năng ngôn ngữ đạt được nhiều hơn sẽ liên quan đến những thay đổi thích ứng cao hơn trong động lực học của não.
Mục tiêu cụ thể 1: Thời gian và mức độ hồi phục chức năng sau khi cấy ghép hPSN trong cơ thể vào mô hình chuột bị thiếu máu não cục bộ là bao nhiêu? Chúng tôi sẽ thiết lập tốc độ và thời gian phục hồi hành vi sau khi cấy ghép hPSNS trong mô hình quang huyết khối tiêu điểm của chấn thương do thiếu máu cục bộ. hPSN sẽ được cấy ghép một tuần sau khi chấn thương do thiếu máu cục bộ và sự hồi phục về hành vi và giải phẫu sẽ được đánh giá bằng cách sử dụng nhiều xét nghiệm vận động, cảm giác và hóa miễn dịch.
Mục tiêu cụ thể 2: Phục hồi hành vi có được tăng cường bằng cách tăng kích hoạt các hPSN được cấy ghép không? Kích thích di truyền của hPSN thông qua hannelrhodopsin-2 sẽ được sử dụng để kiểm tra xem tỷ lệ hoặc tổn thương magnitu. hPSN sẽ được cấy ghép một tuần sau khi chấn thương do thiếu máu cục bộ và sự hồi phục về hành vi và giải phẫu sẽ được đánh giá bằng cách sử dụng nhiều xét nghiệm vận động, cảm giác và hóa miễn dịch.
Mục tiêu cụ thể 2: Phục hồi hành vi có được tăng cường bằng cách tăng kích hoạt các hPSN được cấy ghép không? Kích thích không di truyền của hPSN thông qua hannelrhodopsin-2 sẽ được sử dụng để kiểm tra xem tốc độ hoặc mức độ phục hồi hành vi có được tăng cường bằng cách khử cực gián đoạn mãn tính của các tế bào được cấy ghép hay không.
Mục tiêu cụ thể 3: Các hPSN được cấy ghép có nhận được nội tâm hướng ngoại có liên quan về mặt sinh lý từ vật chủ không? Sử dụng ghi âm đa điện cực in-vivo của các tế bào thần kinh được cấy ghép trong quá trình kích thích cảm giác ngoại vi, chúng tôi sẽ xác định xem liệu hPSN có hiển thị hành vi tăng đột biến thay đổi trong quá trình mô phỏng thường kích hoạt các mạch vỏ não nội sinh hay không.
Mục tiêu cụ thể 1: Để đánh giá thời gian và hiệu quả phụ thuộc cực của tDCS trong việc cải thiện phục hồi thần kinh sau chấn thương sọ não. Những thí nghiệm này sẽ kiểm tra giả thuyết rằng kích thích bắt đầu từ một và ba tuần sau TBI cải thiện chức năng vận động và nhận thức. Sử dụng mô hình TBI trên chuột đã được thiết lập (tác động vỏ não có kiểm soát), chúng tôi sẽ đánh giá tác động của kích thích tDCS lặp đi lặp lại ở các cực khác nhau, được áp dụng bắt đầu từ một tuần hoặc ba tuần sau TBI đối với kết quả hành vi ở hai và ba tháng sau chấn thương.
Mục tiêu cụ thể 2: Để xác định liệu tDCS có tăng cường sự di chuyển và biệt hóa của tế bào gốc thần kinh nội sinh sau chấn thương sọ não hay không. Các thí nghiệm này sẽ kiểm tra giả thuyết rằng tDCS lặp đi lặp lại điều chỉnh việc tuyển dụng NSC nội sinh vào các vùng tổn thương khu trú. Chuột sẽ bị hy sinh tại nhiều thời điểm sau khi được kích thích, và số lượng và kiểu hình của các tế bào có nguồn gốc thần kinh sẽ được xác định bằng phân tích lập thể trong các phần não.
Mục tiêu cụ thể 3: Để xác định xem tDCS có gây ra sự điều biến lâu dài của dòng chảy khu vực và vi mạch trong quá trình hồi phục sau chấn thương sọ não hay không. Các thí nghiệm này sẽ kiểm tra giả thuyết rằng tDCS lặp đi lặp lại có thể điều chỉnh khớp nối mạch máu thần kinh ở vùng quanh nhồi máu. Hình ảnh tương phản lốm đốm laser và hình ảnh hai photon sẽ được sử dụng để xác định những thay đổi của dòng chảy khu vực và vi mạch, tương ứng để đánh giá tác động của kích thích trong thời gian phục hồi.
Mục tiêu cụ thể 1: Để điều tra xem liệu các bất thường về điện não đồ chức năng (đồng bộ pha dải theta) làm cơ sở cho các rối loạn kiểm soát nhận thức thường gặp trong giai đoạn chấn thương bán cấp tính.
Giả thuyết 1: Tính đồng bộ của giai đoạn dải Theta trong quá trình kiểm soát nhận thức sẽ bị giảm bớt trong giai đoạn bán cấp tính của mmTBI và sẽ tương quan với hiệu suất rối loạn chức năng trên nhiều biện pháp kiểm soát nhận thức (ví dụ: độ chính xác và thời gian phản hồi)
Giả thuyết 2: Các bất thường về điện não đồ chức năng sẽ liên quan đến mức độ tổn thương chất trắng theo đánh giá của DTI, liên kết các bất thường chất trắng với hậu quả chức năng.
Mục tiêu cụ thể 2: Để điều tra xem các hoạt động điện não đồ chức năng có dự đoán phục hồi sau chấn thương hay không.
Giả thuyết 1: Sự phục hồi đồng bộ giai đoạn băng tần theta trong quá trình kiểm soát nhận thức sẽ dự đoán khả năng phục hồi kiểm soát nhận thức tốt hơn ở thời điểm 4 tháng sau chấn thương, cung cấp một dấu hiệu sinh học về sự phục hồi.
Giả thuyết 2: Phép đo chức năng của sự đồng bộ pha dải theta sẽ dự đoán mức độ phục hồi trong kiểm soát nhận thức hơn và cao hơn khả năng dự đoán của các phép đo truyền thống hơn về bệnh lý cấu trúc.
Giả thuyết 3: Các kỹ thuật phân loại mẫu mới dựa trên các biện pháp dự đoán này sẽ thể hiện độ nhạy cao để phân loại bệnh nhân liên quan đến nhóm chứng và xác định sự đóng góp độc lập của các biện pháp tiên lượng riêng biệt (cấu trúc, chức năng, hành vi) để dự đoán phục hồi.
Mục tiêu cụ thể 1: tDCS cho rối loạn chức năng điều hành trong mmTBI. Các thí nghiệm nhằm mục đích này sẽ kiểm tra giả thuyết rằng ở những bệnh nhân mmTBI, tDCS vùng trước trán bên trái đồng thời với huấn luyện nhận thức trong mười ngày liên tiếp sẽ dẫn đến cải thiện đáng kể chức năng điều hành so với kích thích giả. Những bệnh nhân có khiếu nại về nhận thức từ 3 tháng đến 2 năm sau mmTBI sẽ được tuyển dụng từ các khoa cấp cứu địa phương và phòng khám chấn thương não.
Mục tiêu 1.1: tDCS sẽ được ghép nối với các nhiệm vụ đào tạo nhận thức dựa trên máy tính về ức chế phản ứng, dịch chuyển thiết lập và bộ nhớ làm việc. Chức năng điều hành sẽ được đo với người đánh dấu NIH Examiner trước, ngay sau đó và một tháng sau khi kích thích.
Mục tiêu 1.2: Sự bền bỉ của việc giảm các triệu chứng sau chấn thương và cải thiện chất lượng cuộc sống sẽ được đánh giá bằng các công cụ Phần tử Dữ liệu Chung thông qua phỏng vấn qua điện thoại sau sáu tháng và một năm.
Mục tiêu 1.3: Yếu tố dự báo lâm sàng về đáp ứng tDCS bao gồm mức độ nghiêm trọng của chấn thương, trí thông minh trước khi mắc bệnh và gánh nặng triệu chứng sau chấn thương sẽ được xác định bằng phân tích mô hình hỗn hợp tuyến tính.
Mục tiêu cụ thể 2: tDCS cho các triệu chứng trầm cảm trong mmTBI. Các thí nghiệm nhằm mục đích này sẽ kiểm tra giả thuyết rằng tDCS cực âm trước trán trái ở bệnh nhân mmTBI sẽ làm giảm đáng kể các triệu chứng trầm cảm so với kích thích giả.
Mục tiêu 2.1: Bệnh nhân sẽ được đánh giá các triệu chứng trầm cảm thông qua các công cụ tự báo cáo và thang đo do bác sĩ lâm sàng quản lý từ Các yếu tố dữ liệu chung của NIH trước, ngay sau và một tháng sau khi thực hiện liệu trình kích thích.
Mục tiêu 2.2: Việc duy trì lợi ích chống trầm cảm sẽ được đánh giá qua phỏng vấn qua điện thoại sau 6 tháng và một năm.
Mục tiêu 2.3: Các yếu tố dự báo lâm sàng về đáp ứng tDCS như mức độ nghiêm trọng của chấn thương, trí tuệ trước bệnh và gánh nặng triệu chứng sẽ được xác định. Việc hoàn thành các Mục tiêu này sẽ có tác động lâm sàng to lớn trong việc điều trị các triệu chứng liên quan đến TBI mãn tính và suy nhược, đồng thời sẽ thiết lập tDCS như một công cụ hiệu quả và an toàn được sử dụng cho các vấn đề lâm sàng quan trọng. Các nghiên cứu trong tương lai sẽ có thể cải tiến và mở rộng kỹ thuật này cho các quần thể TBI khác nhau, cũng như các rối loạn tâm thần kinh tương tự khác.
____________________________________________________________________________________________
