Phòng thí nghiệm Endicott

Chúng tôi nghiên cứu các cơ chế sinh học mà qua đó các biến thể gen hiếm gặp mang lại khả năng chống lại các bệnh liên quan đến lão hóa, bao gồm ung thư, béo phì/tiểu đường, bệnh gan nhiễm mỡ và teo cơ. Chúng tôi tìm cách tận dụng những hiểu biết này để phát triển các biện pháp can thiệp an toàn, có thể mở rộng quy mô nhằm tái tạo lại những lợi ích đó.

Hiện tại chúng tôi đang tập trung vào hai đột biến mất chức năng có lợi (ghr và gdf8).

1. GHRCác bác sĩ, nhà khoa học và các phương tiện truyền thông đại chúng đều bối rối trước phát hiện gần đây rằng một số ít cá nhân mắc hội chứng Laron (đột biến mất chức năng trong ghrNhững người mắc hội chứng Lynch (LS) hầu như không bao giờ phát triển ung thư tự phát, mặc dù tỷ lệ ung thư bình thường ở những người thân thuộc thế hệ thứ hai (như anh chị em họ), những người sống trong điều kiện môi trường tương tự. Điều này chứng minh mạnh mẽ rằng LS tạo nên cơ sở di truyền cho khả năng chống lại sự phát triển ung thư ở người, nhưng các cơ chế tế bào dẫn đến khả năng chống ung thư ở những người mắc LS vẫn chưa được biết. Bệnh nhân LS mắc chứng lùn kháng hormone tăng trưởng (GH), ngoài khả năng chống ung thư. Những kiểu hình này được phản ánh ở chuột đột biến gen ghr (mô hình chuột chuẩn cho LS), chúng có kích thước cơ thể trưởng thành giảm 50%, tỷ lệ ung thư thấp, độ nhạy insulin được cải thiện và tuổi thọ kéo dài khoảng 20%, so với những con chuột cùng lứa bình thường. Những phát hiện này đặt ra câu hỏi quan trọng: Sau khi mất gen ghr, những thay đổi tế bào và dưới tế bào nào làm giảm khả năng chuyển đổi thành ung thư?

Trong nghiên cứu gần đây của chúng tôi, chúng tôi đã phát hiện ra ba loại dòng chuột sống lâu và kháng ung thư (bao gồm ghr KO, pou1f1 Các đột biến gen và các gen biểu hiện quá mức PTEN có sự hoạt hóa liên tục của một cơ chế tái chế protein có tính chọn lọc cao, được gọi là tự thực bào trung gian bởi chaperone (CMA). CMA phân giải và do đó điều chỉnh số lượng của một số protein gây ung thư, bao gồm CIP2A12, MDM213, TP5314 đột biến, TPT115 và HK216.

Chúng tôi (và những người khác) đã phát hiện ra rằng CMA phân hủy có chọn lọc một tập hợp con của proteome để điều chỉnh giảm các quá trình đồng hóa cơ bản, tức là đường phân, tổng hợp lipid de novo, dịch mã và sản xuất acetyl-CoA trong tế bào chất, và rằng các con đường này bị điều chỉnh giảm trong gan của chuột ghr KO.

Chúng tôi đã tận dụng một chương trình nghiên cứu đa ngành, sử dụng sự kết hợp giữa proteomics định lượng, sinh hóa, kính hiển vi, sinh học tế bào và nghiên cứu trên chuột để giải quyết các câu hỏi cơ bản liên quan đến quá trình tự thực bào qua trung gian chaperone (CMA):

1. CMA được điều chỉnh như thế nào ở cấp độ nội tiết, tế bào và dưới tế bào?
2. CMA nhắm đến những mục tiêu nào, và sự phân hủy của chúng ảnh hưởng đến quá trình trao đổi chất, sức khỏe và tuổi thọ như thế nào?

2. GDF8 (Myostatin)Myostatin (ký hiệu gen MSTN) là một hormone lưu hành trong cơ thể, ức chế sự phân chia và tự tái tạo của tế bào vệ tinh (tế bào gốc cơ). Do đó, myostatin hạn chế kích thước, sức mạnh và khả năng phục hồi cơ bắp sau khi tập luyện. Myostatin là một phối tử được tiết ra thuộc họ TGFβ, và nó có cả chức năng cận tiết và nội tiết. Những người mắc các đột biến mất chức năng di truyền hiếm gặp trong gen MSTN thường có cơ bắp phát triển và khỏe mạnh bất thường, ngay cả khi còn nhỏ, và họ không biểu hiện bất kỳ kiểu hình bất lợi lớn nào. Những người mang đột biến đơn nucleotide trong gen MSTN chiếm tỷ lệ không cân xứng trong một số loại thể thao chuyên nghiệp dựa trên sức mạnh. Chuột dị hợp tử thiếu gen MSTN có thể tích cơ bắp tăng lên, sức mạnh tăng lên và sống lâu hơn 15% so với nhóm đối chứng bình thường. Chuột đồng hợp tử thiếu gen MSTN có tuổi thọ bình thường, nhưng chúng cho thấy dấu hiệu cải thiện sức khỏe ở tuổi già, chẳng hạn như chức năng tim được cải thiện, giảm xơ hóa cơ tim, tăng mật độ khoáng xương và giảm insulin và glucose trong máu.

Chúng tôi đã phát minh ra một loại hạt giống virus (VLP) có khả năng hiển thị các epitope MSTN độc đáo với độ hóa trị cao. VLP này tạo ra phản ứng sinh miễn dịch chống lại protein MSTN toàn phần ở chuột bình thường về mặt di truyền thuộc cả hai giới, giúp tăng thể tích cơ bắp, tăng sức mạnh cầm nắm và giảm khối lượng mỡ. Đang chờ cấp bằng sáng chế tại Hoa Kỳ.