Hội thảo NMARC - Mùa thu 2023 

“Phương pháp điều trị rối loạn phổ rượu ở thai nhi” 
Jennifer Thomas, Tiến sĩ, Khoa Tâm lý học, Đại học Bang San Diego 
Thứ năm tháng 10 26, 2023 

“Can thiệp hành vi để giảm thiểu tác động của việc tiếp xúc với rượu trong quá trình phát triển đối với chất xám và chất trắng của não” 
Anna Klintsova, Tiến sĩ, Khoa Tâm lý học, Đại học Delaware 
Thứ Năm ngày 16 tháng 2023 năm XNUMX 
Trung tâm Nghiên cứu Rượu New Mexico 

1 Đại học New Mexico 
Albuquerque, NM 87131 

Trung tâm Nghiên cứu Rượu New Mexico


1 Đại học New Mexico
Albuquerque, NM 87131

Nghiên cứu hiện tại của NMARC và các thành phần cốt lõi

p50-sơ đồ2

Tóm tắt nội dung nghiên cứu

NMARC P50 kết hợp các thành phần nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng tương tác và các dự án thí điểm kiểm tra các cơ chế vỏ não làm cơ sở cho các thiếu hụt hành vi liên quan đến FASD. Bạn có thể tìm thêm thông tin về từng thành phần nghiên cứu và dự án thử nghiệm bằng cách nhấp vào các thanh bên dưới:

 

 

 

P50 Thành phần 2: Cơ chế kháng Glucocorticoid ở thế hệ PAE

Người điều tra chính: Tiến sĩ Erin Milligan
Đồng điều tra: Andrea Allan, tiến sĩ, Kevin Caldwell, tiến sĩ & Nikolaos Mellios, MD, Ph.D.

Nhiều quá trình sinh lý bị ảnh hưởng bởi PAE được điều chỉnh bởi glucocorticoid (GCs). Kháng GC (tức là giảm độ nhạy cảm với các hoạt động của GC) có liên quan đến nhiều loại bệnh mãn tính, một số bệnh cũng liên quan đến PAE (ví dụ, rối loạn miễn dịch và viêm, kháng insulin). Khả năng đáp ứng GC lâu dài được thiết lập trong tử cung là kết quả của lập trình glucocorticoid không ổn định. Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng PAE ảnh hưởng đến quá trình lập trình GR bằng cách tăng não thai nhi Bắt giữ tăng trưởng 5 (Gas5), một RNA dài không mã hóa được biểu hiện nhiều, liên kết với vùng liên kết DNA của thụ thể glucocorticoid (GR), do đó ức chế sự điều hòa phiên mã phụ thuộc GR. Bởi vì mức Gas5 bị giảm đáng kể sau khi giải phẫu, chúng tôi đề xuất rằng protein liên kết FK506 (Fkbp51) thay thế Gas51 như là cơ quan điều chỉnh chính của tín hiệu phụ thuộc GR ở người lớn và chịu trách nhiệm tiếp tục đề kháng GC. Chúng tôi sẽ kiểm tra các giả thuyết bằng cách sử dụng mô hình chuột PAE đã được thiết lập của chúng tôi. Trong Mục tiêu 5, chúng tôi sẽ đánh giá tác động của PAE đối với một số biện pháp kháng glucocorticoid, bao gồm tác dụng trên dexamethasone ức chế đáp ứng corticosterone, mức cytokine pro- và chống viêm, mức methyl hóa promoter Fkbp1 và Gas5, và mức độ GR- cụ thể khác nhau. phiên mã gen quy định. Trong Mục tiêu 5, chúng tôi sẽ xác định tác động của PAE đối với lập trình phát triển của phản ứng GC trong thời kỳ căng thẳng và các giai đoạn suy giảm phản ứng miễn dịch, xảy ra trong thời kỳ non nớt ở chuột. Trong Mục tiêu 2, chúng tôi sẽ sử dụng trong tử cung can thiệp để kiểm tra giả thuyết rằng việc ức chế hoặc giảm Gas-5 trước khi sinh sẽ khôi phục độ nhạy GC bình thường ở chuột PAE.

P50 Thành phần 3: Cơ chế điều hòa thụ thể histamine H3 của quá trình dẫn truyền thần kinh Glutamate ở thế hệ PAE

Điều tra viên đồng chính: Tiến sĩ Daniel Savage & Derek Hamilton
Người đồng điều tra: Tiến sĩ Fernando Valenzuela

Chúng tôi đã quan sát thấy rằng histamine H3 chất chủ vận nghịch đảo thụ thể ABT-239 cải thiện tình trạng thiếu hụt do PAE gây ra ở cơ ức đòn chũm (DG) tiềm năng lâu dài (LTP) và duy trì trí nhớ ở chuột. Hơn nữa, PAE cũng làm tăng H3 khớp nối thụ thể-hiệu ứng và làm tăng H3 Sự ức chế giải phóng glutamate qua trung gian thụ thể trong DG (Varaschin et al., 2018). Chúng tôi giả thuyết rằng một biểu thức vi phân do PAE gây ra của H3 đồng dạng thụ thể là cơ sở cho H tăng cao3 khớp nối thụ thể-hiệu ứng và điều trị bằng H3 chất chủ vận nghịch đảo thụ thể, SAR152954, sẽ làm giảm các phản ứng ức chế tăng cao do PAE gây ra và cải thiện sự thiếu hụt do PAE gây ra trong quá trình giải phóng glutamate và LTP.  Trong Mục tiêu 1, chúng ta sẽ xem xét tác động của PAE lên mRNA và biểu hiện protein của các dạng đồng dạng rH3A và rH3C của H3 các thụ thể và kiểm tra cách PAE thay đổi khả năng đáp ứng với H3 methimepip chủ vận và SAR152954. Trong Mục tiêu 2A, chúng ta sẽ kiểm tra cách PAE thay đổi khả năng đáp ứng của tế bào hạt đối với methimepip và SAR152954 trong ống nghiệm như thế nào. Trong Aim 2B, chúng tôi sẽ mở rộng các nghiên cứu này sang các bản ghi lại các phản ứng sinh lý kết hợp với những thay đổi về mức độ glutamate trong não bộ của những con chuột di chuyển tự do còn thức.

P50 Hợp phần 4: Kiểm soát ban đầu đối với sự ức chế phản ứng ở con cái PAE

Người điều tra chính: Jonathan Brigman, tiến sĩ
Người đồng điều tra: Fernando Valenzuela, tiến sĩ

Những bất cập trong kiểm soát điều hành ngày càng trở nên tập trung ở FASD do tác động tiêu cực mạnh mẽ đến các biện pháp chất lượng cuộc sống. Hợp tác chặt chẽ với Tiến sĩ Julia Stephen (Hợp phần 5), chúng tôi ngày càng tập trung vào các lĩnh vực kiểm soát điều hành của sự chú ý và kiểm soát nhận thức. Về mặt lâm sàng, kiểm soát nhận thức được đo lường thông qua các nhiệm vụ thực hiện liên tục (CPT) thể hiện nhiều loại kích thích và yêu cầu đối tượng phản ứng với các mục tiêu, nhưng ức chế phản ứng với các kích thích không phải mục tiêu. Gần đây, chúng tôi đã xác thực màn hình cảm ứng 5 lựa chọn CPT (4C-CPT) của loài gặm nhấm và có bằng chứng về sự tương đồng mạnh mẽ của tín hiệu dao động beta thành trong quá trình thực hiện từ điện não đồ (EEG) ở người khỏe mạnh và ghi âm màng cứng giống EEG ở chuột. Trong khi dữ liệu lâm sàng mới từ Tiến sĩ Stephen cho thấy PAE làm suy giảm khả năng từ chối phản ứng đối với CPTTT, cơ chế gây ra những thâm hụt này vẫn chưa được hiểu rõ. Do đó, Thành phần 5 sẽ kiểm tra xem liệu sự ức chế sự chú ý và phản ứng sử dụng màn hình cảm ứng XNUMXC-CPT có bị suy giảm trong mô hình chuột của PAE hay không. Với bằng chứng ban đầu mạnh mẽ cho thấy PAE làm giảm các hành vi này, chúng tôi đề xuất thực hiện ghi giống EEG ở màng cứng và ghi lại trong vỏ não để kiểm tra xem PAE có làm thay đổi đáng kể tín hiệu dao động beta hay không và liệu những thay đổi có liên quan đến tác động lên kiểu hoặc thời gian kích hoạt tế bào thần kinh hay không. Có bằng chứng chắc chắn rằng các dao động tần số cao được kiểm soát bởi các quần thể cụ thể của các tế bào thần kinh vỏ não và nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các quần thể này bị thay đổi bởi PAE. Do đó, chúng tôi sẽ xem xét sự thay đổi trong các tế bào thần kinh như một cơ chế giả định của sự thiếu hụt các nhiệm vụ CPT bằng cách kiểm tra sự thay đổi về số lượng và chức năng của các loại tế bào thần kinh này.

P50 Hợp phần 5: Hiểu biết về sự ức chế đáp ứng ở trẻ em bị FASD

Điều tra viên đồng chính: Tiến sĩ Julia Stephen & Tiến sĩ Dina Hill

Chúng tôi sẽ tận dụng những điểm mạnh của nhóm P50 rộng lớn hơn để xem xét các cơ chế cơ bản dẫn đến những khiếm khuyết về nhận thức và hành vi ở trẻ em bị FASD, với trọng tâm là chức năng ức chế. Trước đây, chúng tôi đã sử dụng SART để phân biệt trẻ ADHD với trẻ mắc FASD, từ đó kiểm tra sự khác biệt trong chức năng não dựa trên tình trạng thiếu chú ý được bộc lộ ở cả hai nhóm dân số. Điều thú vị là, nhiệm vụ này cũng có thể được sử dụng để kiểm tra chức năng ức chế như một nhiệm vụ Đi / Không đi. Mục tiêu của chúng tôi trong Dự án Thành phần 5 là kiểm tra chức năng ức chế ở trẻ nhỏ mắc FASD so với các nhóm chứng khỏe mạnh để hiểu vai trò của dao động thần kinh với mục tiêu xác định mục tiêu điều trị cho trẻ mắc FASD. Kết hợp với việc kiểm tra dao động thần kinh do tác vụ gợi lên và các biện pháp kết nối do tác vụ gợi lên, chúng tôi cũng sẽ kiểm tra kết nối trạng thái nghỉ bằng cách sử dụng cả fMRI và MEG. Tiền đề của chúng tôi là dao động thần kinh đóng một vai trò chính trong việc điều chỉnh khả năng của một người để phản ứng thích hợp với các kích thích trong điều kiện trạng thái nghỉ ngơi. Kết hợp với hai trong ba dự án tiền lâm sàng, chúng ta sẽ xem xét vai trò của dao động thần kinh trong PAE. Ngược lại với nghiên cứu trước đây của chúng tôi, bây giờ chúng tôi sẽ kiểm tra trẻ em trong độ tuổi 6-8 tuổi. Chúng tôi đặc biệt có động cơ nghiên cứu trẻ em trong độ tuổi này dựa trên quỹ đạo phát triển của chức năng ức chế ở trẻ em. Khả năng ức chế phản ứng theo hướng dẫn nhiệm vụ phát triển khi trẻ bốn tuổi và khả năng ức chế phản ứng thành công tiếp tục phát triển đến tuổi vị thành niên. Tuy nhiên, chức năng điều hành này có mối tương quan cao với sự thành công trong cả lĩnh vực học thuật và xã hội. Do đó, chúng tôi cho rằng việc xác định các dấu hiệu ức chế kém hoạt động sớm trong quỹ đạo phát triển sẽ cung cấp khoảng thời gian tốt nhất cho các can thiệp thành công. Hiểu được các cơ chế dẫn đến sự thất bại trong chức năng ức chế này là yếu tố then chốt để phát triển các biện pháp can thiệp tối ưu.

Phòng khám phơi nhiễm tiền sản

Phòng khám Phơi nhiễm trước khi sinh cung cấp các đánh giá đa mô thức cho trẻ em trước khi tiếp xúc với rượu và / hoặc các chất lạm dụng khác để xác định chẩn đoán về chứng Rối loạn phổ rượu ở thai nhi (FASD) hoặc các rối loạn khác liên quan đến phơi nhiễm trước khi sinh. Những đánh giá này bao gồm một cuộc khám sức khỏe ngắn, phỏng vấn những người chăm sóc, và sàng lọc các kỹ năng nhận thức và chức năng hành vi / thích ứng của trẻ. Nhóm đánh giá của chúng tôi bao gồm bác sĩ nhi khoa, bác sĩ tâm thần kinh, nhà trị liệu nghề nghiệp, nhân viên xã hội và nhà tâm lý học.

Các dịch vụ theo dõi của chúng tôi bao gồm kiểm tra tâm lý thần kinh toàn diện và tư vấn giáo dục cho trẻ em và thanh thiếu niên trong độ tuổi đi học. Đánh giá tâm lý thần kinh sẽ cung cấp mô tả về hồ sơ hành vi và học tập cá nhân của trẻ cùng với các khuyến nghị về các can thiệp hành vi và chiến lược giảng dạy học thuật để đáp ứng nhu cầu học tập riêng của trẻ. Chúng tôi có thể tham dự các cuộc họp IEP và tham vấn trực tiếp với nhân viên nhà trường.

Dự án thí điểm 6E. Ảnh hưởng tích lũy của PAE và nghịch cảnh đầu đời đối với biểu hiện miRNA lưu hành của mẹ

Điều tra viên chính: Sharon L. Ruyak, Phó Giáo sư, Cao đẳng Điều dưỡng

Phơi nhiễm rượu trước khi sinh (PAE) có liên quan đến tình trạng khuyết tật liên tục được gọi là rối loạn phổ rượu ở thai nhi (FASD). Ước tính tỷ lệ FASD dao động từ 1.1% đến 5% ở trẻ em trong độ tuổi đi học, khiến nó trở thành một trong những dạng khuyết tật phát triển có thể phòng ngừa hàng đầu ở Hoa Kỳ. Gần 40% phụ nữ ở Hoa Kỳ cho biết đã trải qua nhiều trải nghiệm bất lợi thời thơ ấu (ACE), và những người tự báo cáo ≥ 4 ACE, nguy cơ uống rượu trước khi sinh cao hơn gần 5 lần. Tuy nhiên, có một cuộc điều tra hạn chế về ảnh hưởng hiệp đồng của PAE và ACE đối với nguy cơ phát triển FASD làm nổi bật lỗ hổng quan trọng trong hiểu biết của chúng tôi về các yếu tố ảnh hưởng đến tính nhạy cảm với FASD. Các cơ chế biểu sinh, chẳng hạn như microRNA (miRNA) điều chỉnh biểu hiện gen, được ưa chuộng mạnh mẽ như các cơ chế làm trung gian truyền các tác động lâu dài của cả PAE và ACE của mẹ đối với thai nhi đang phát triển. Hơn nữa, miRNA đã được chứng minh là có ảnh hưởng đến cấu trúc và chức năng của nhau thai. Nhau thai là một giao diện quan trọng giữa mẹ và thai nhi tạo điều kiện trao đổi oxy, chất dinh dưỡng, hormone và chất thải. Các nghiên cứu chứng minh lưu lượng hai chiều của các tế bào của mẹ và thai nhi qua nhau thai, do đó các miRNA lưu hành của mẹ có thể ảnh hưởng đến kết quả của con cái thông qua giao diện độc đáo này. Của chúng tôi mục tiêu dài hạn là hiểu các cơ chế cơ bản ảnh hưởng đến tính nhạy cảm với FASD để thông báo cho việc phát triển các chiến lược phòng ngừa và điều trị có mục tiêu cho phụ nữ và trẻ sơ sinh bị ảnh hưởng bởi PAE. Mục tiêu của đề xuất thí điểm này là kiểm tra các miRNA lưu hành của mẹ liên quan đến sức khỏe và chức năng của nhau thai khác nhau về mức độ biểu hiện giữa những người uống rượu khi mang thai có và không có tiền sử đáng kể về ACE. Chúng tôi sẽ thực hiện điều này thông qua: 1) mô tả đặc điểm của các cấu hình biểu hiện miRNA khác biệt trong tuần hoàn của mẹ do PAE và ACE sử dụng trình tự miRNA và 2) xác định các đường dẫn tín hiệu mới liên quan đến tương tác PAE và ACE thông qua phân tích làm giàu các gen mục tiêu để xác định khả năng con đường phân tử phổ biến liên quan đến sự phát triển, sức khỏe và chức năng của nhau thai. Việc hoàn thành công việc được đề xuất sẽ cung cấp dữ liệu sơ bộ để nộp R01 cho NIH nhằm kiểm tra vai trò của chức năng nhau thai và ảnh hưởng của các yếu tố tuần hoàn của mẹ đối với chức năng nhau thai, trong sự thay đổi của kết quả hành vi thần kinh trẻ sơ sinh đối với các điểm tiếp xúc sớm để xác định các bà mẹ và trẻ sơ sinh có nguy cơ cao, cũng như các mục tiêu khả thi cho can thiệp sớm để giảm thiểu tác động của PAE.

Dự án thí điểm 6F. Tính khả thi và hiệu quả sơ bộ của Chương trình giáo dục thể chất tại nhà dành cho trẻ em mắc FASD và gia đình của chúng.

Điều tra viên chính: Nan Zeng, Trợ lý Giáo sư Nghiên cứu, Phòng ngừa và Khoa học Dân số, Khoa Nhi

Trẻ em được chẩn đoán mắc FASD có thể biểu hiện nhiều khiếm khuyết, bao gồm các vấn đề về thể chất, nhận thức, hành vi và tâm lý xã hội có thể ảnh hưởng đến khả năng hoạt động của chúng trong xã hội. Do đó, các chương trình can thiệp nhằm tăng cường sức khỏe cho nhóm dân số này là cần thiết. Một chiến lược can thiệp có thể hứa hẹn cải thiện nhiều lĩnh vực trong cuộc sống của những người mắc FASD là hoạt động thể chất (PA). Bên cạnh những lợi ích sức khỏe chung của lối sống năng động (ví dụ: lợi ích về tim mạch), PA cũng có thể cải thiện các khía cạnh khác nhau của chức năng nhận thức, đặc biệt là chức năng điều hành và dường như có hiệu quả trong suốt cuộc đời. Trẻ em ngày nay đang sống trong thời đại công nghệ, nơi các trò chơi điện tử vận ​​động (ví dụ: chơi thể thao) là giải pháp lý tưởng để thúc đẩy và khuyến khích tiêu hao nhiều năng lượng hơn trong thời gian rảnh rỗi. Bất chấp những lợi ích sức khỏe tiềm năng của Exergaming có bán trên thị trường ở trẻ em, phương thức PA này chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng như một chiến lược can thiệp cho trẻ em mắc FASD. Thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát (RCT) thí điểm này nhằm mục đích phát triển, thực hiện và đánh giá RCT 8 tuần, tại nhà và lấy gia đình làm trung tâm, sử dụng exergaming để thúc đẩy hành vi vận động cũng như kiểm soát ức chế và chú ý trong gia đình có trẻ mắc FASD. Chúng tôi dự định sử dụng LeapTV™ --- một hệ thống Exergaming giáo dục có bán trên thị trường được thiết kế cho trẻ em từ ba đến tám tuổi nhằm nhấn mạnh việc học thông qua chuyển động. Chúng tôi mong muốn tuyển dụng 16 cặp cha mẹ-con cái để đánh giá 1) tính khả thi, khả năng chấp nhận, sự phù hợp và khả năng áp dụng và duy trì biện pháp can thiệp Exergaming từ quan điểm của cha mẹ và 2) hiệu quả sơ bộ của biện pháp can thiệp đó đối với thể chất và sinh học của trẻ em lợi ích sức khỏe tâm lý xã hội. Chương trình can thiệp PA này mang tính đổi mới do cách tiếp cận độc đáo của nó trong việc kết hợp khái niệm môi trường gia đình lành mạnh vào hoạt động thể chất để đánh giá tác động của nó đối với sự tuân thủ, tính bền vững và khả năng chuyển giao. Hoàn thành thành công nghiên cứu thí điểm này sẽ cung cấp cơ sở thực nghiệm cho quá trình thiết kế thăm dò này. Những phát hiện từ nghiên cứu thí điểm này sẽ cung cấp thông tin về việc sử dụng exergaming thích hợp ở trẻ em mắc FASD, cũng như đặt nền móng cho các thử nghiệm can thiệp phương tiện truyền thông y tế đa thành phần đa cấp độ quy mô lớn trong tương lai, sau đó có thể được điều chỉnh hoặc được dịch sang môi trường trường học hoặc cộng đồng và có thể có tác động đáng kể đến sức khỏe cộng đồng.

Dự án thí điểm 6G. PAE vừa phải và Sinh lý giấc ngủ: Tác động đến các giai đoạn phụ của giấc ngủ.

Điều tra viên chính: Valentina Licheri, Trợ lý Giáo sư, Khoa Khoa học Thần kinh

Các nghiên cứu lâm sàng đã báo cáo rằng có tới 80% trẻ em được chẩn đoán mắc chứng Rối loạn phổ rượu ở thai nhi (FASD) biểu hiện các rối loạn giấc ngủ đáng kể bao gồm thời gian ngủ ngắn, lo lắng khi ngủ, chống đối khi đi ngủ, tăng giấc ngủ phân mảnh và chứng mất ngủ có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của các chức năng nhận thức và các hành vi gây rối. . Mặc dù có một số nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng cho thấy tác động của việc tiếp xúc với rượu trước khi sinh (PAE) đối với hành vi khi ngủ, cơ chế phân tử vẫn chưa được hiểu rõ. Đáng ngạc nhiên là tương đối ít nghiên cứu với mô hình FASD ở động vật đã mô tả ảnh hưởng của việc tiếp xúc với ethanol trong giai đoạn phát triển đối với sinh lý giấc ngủ và những nghiên cứu này tập trung vào liều cao, tạo ra nồng độ trong máu trong khoảng 167-500 mg/dl. Tuy nhiên, ảnh hưởng của PAE vừa phải, thường xảy ra ở nhiều quần thể ở Hoa Kỳ và trên toàn thế giới vẫn chưa được mô tả. Hơn nữa, các phương pháp dựa trên máy học đã đạt được tiến bộ đáng kể để nghiên cứu sinh lý giấc ngủ, đã phát hiện ra ba giai đoạn phụ mới của giấc ngủ REM và NREM trong mô hình loài gặm nhấm gần giống với các giai đoạn ngủ của con người. Các cuộc điều tra gần đây của chúng tôi đã chứng minh rằng việc tiếp xúc với rượu khi mang thai ở mức độ trung bình thấp có thể ảnh hưởng đến các hành vi nhận thức và chức năng vỏ não theo cách thức cụ thể về giới tính. PAE trung bình đã thay đổi các chất vận chuyển glutamate thần kinh đệm ở con cái nam vị thành niên, có liên quan đến việc kiểm soát glutamate ngoại bào trong trạng thái ngủ và thức. Tiếp xúc với rượu khi mang thai làm giảm đáng kể protein mGluR5R, một thụ thể glutamate liên quan đến điều hòa giấc ngủ. Bệnh lý tế bào thần kinh nội tạng đã được quan sát thấy trong các mô hình PAE, cho thấy mối tương quan có thể xảy ra với các rối loạn giấc ngủ khi xem xét vai trò quan trọng của các tế bào thần kinh vỏ não trong các trạng thái ngủ. Tôi đưa ra giả thuyết rằng việc tiếp xúc với rượu vừa phải trong thời kỳ gặm nhấm tương đương với tam cá nguyệt thứ nhất và thứ hai của thai kỳ ở người sẽ làm gián đoạn sinh lý giấc ngủ ở trẻ vị thành niên. Để kiểm tra giả thuyết này, tôi sẽ nghiên cứu chu kỳ đánh thức giấc ngủ ở chuột đực và chuột cái PAE vị thành niên (40-60 ngày sau khi sinh) thực hiện ghi lại điện não đồ (EGG) và điện cơ đồ (EMG), đồng thời mô tả các giai đoạn phụ của giấc ngủ bằng cách sử dụng công nghệ dựa trên AI. các phương pháp. Dự án thí điểm kéo dài 1 năm này sẽ thể hiện đặc điểm đầu tiên về tác động của mô hình PAE vừa phải đối với cấu trúc giấc ngủ và cung cấp khung thử nghiệm mới để mô tả các con đường phân tử liên quan đến rối loạn giấc ngủ được quan sát thấy trong FASD.