mPI: Alicia Bolt, Tiến sĩ
Alicia Bolt, Tiến sĩ là trợ lý giáo sư tại Trường Cao đẳng Dược. Phòng thí nghiệm Bolt tập trung vào độc chất học kim loại sử dụng cả mô hình in vitro và in vivo. Các mối quan tâm nghiên cứu hiện tại của phòng thí nghiệm là xác định cơ chế phân tử của cách kim loại môi trường có thể thúc đẩy sự tiến triển của khối u bằng cách nhắm mục tiêu vào vi môi trường khối u xung quanh và cách tiếp xúc kim loại hỗn hợp dẫn đến rối loạn chức năng miễn dịch. Phòng thí nghiệm Bolt có nhiều kinh nghiệm trong việc sử dụng các mô hình biệt hóa tế bào sơ cấp và phương pháp đo tế bào dòng đa thông số làm công cụ để mô tả tình trạng bệnh và độc tính do kim loại gây ra.
Tóm tắt dự án
Vonfram là một chất độc mới nổi, do con người tiếp xúc nhiều hơn, nhưng kiến thức về các nguy cơ đối với sức khỏe con người còn hạn chế. Một lỗ hổng nghiên cứu lớn là chúng ta thiếu kiến thức về nguy cơ gây ung thư / gây khối u khi tiếp xúc với vonfram. Quan trọng là, một số nghiên cứu in vivo cho thấy vonfram có thể tăng cường khả năng thúc đẩy khối u. Tuy nhiên, cần phải nghiên cứu thêm để xác định các dạng và con đường tiếp xúc của vonfram có thể thúc đẩy sự hình thành khối u và các cơ chế hoạt động cơ bản của tế bào / phân tử. Việc bệnh nhân ung thư vú vô tình tiếp xúc với vonfram sau khi xạ trị thử nghiệm, đã thúc đẩy chúng tôi điều tra vai trò của vonfram đối với sự tiến triển và di căn của ung thư vú, bằng cách thực hiện một nghiên cứu trên động vật bằng cách sử dụng mô hình chuột ung thư tuyến vú trực giác tích cực. Tiếp xúc với vonfram qua đường uống làm tăng khả năng di căn của ung thư vú đến phổi và tăng sự phát triển tại vị trí di căn. Điều thú vị là sự di căn tăng cường vonfram có liên quan đến sự tăng cường mô đệm trong vi môi trường khối u, quan trọng là các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư (CAF) được biết đến là nguyên nhân thúc đẩy sự tiến triển của khối u. Nghiên cứu của chúng tôi lần đầu tiên xác định được một cơ chế hoạt động tiềm năng của tế bào để thúc đẩy khối u tăng cường vonfram. Tuy nhiên, vai trò của CAFs trong quá trình phức tạp này vẫn còn được làm sáng tỏ. Đề xuất này sẽ sử dụng một cách tiếp cận mới, tích hợp để điều tra thời điểm và cách thức vonfram nhắm vào vi môi trường khối u để thúc đẩy ung thư vú. AIM 1 Tôi sẽ đánh giá các dạng vonfram khác nhau (vonfram dạng uống, cacbua vonfram hít vào và các mảnh kim loại vonfram cấy ghép) nhắm mục tiêu vào vi môi trường khối u để ảnh hưởng đến sự tiến triển của ung thư vú từ khi bắt đầu đến khi di căn. Tôi sẽ mở rộng những phát hiện ban đầu của mình để xác định các dạng vonfram khác nhau làm thay đổi sự phát triển, tăng trưởng và di căn của ung thư vú đến nhiều vị trí bao gồm phổi, gan, xương và não. AIM 2, tôi sẽ đo kích hoạt CAF sau khi tiếp xúc với vonfram trong ống nghiệm. Tôi sẽ giải quyết các câu hỏi sau đây. Vonfram có thể tăng cường kích hoạt CAF từ tiền chất mô đệm không? CAF tiếp xúc với vonfram có tăng cường sự xâm nhập, tăng trưởng và tuyển dụng tế bào miễn dịch của tế bào khối u không? Và, liệu vonfram có làm thay đổi các dấu hiệu tế bào khối u để tăng cường kích hoạt và / hoặc tuyển dụng CAF không? Cuối cùng, trong AIM 3, tôi sẽ kiểm tra tác động của CAF bị biến đổi vonfram để tăng cường khả năng di căn trong mô hình in vivo. Tôi sẽ xác định xem CAF bị biến đổi vonfram có thúc đẩy sự di căn và phát triển trong hốc phổi hay không bằng cách trả lời các câu hỏi sau. Nguồn CAF tăng cường vonfram trong hốc phổi là gì? CAFs từ khoang phổi của những con chuột mang khối u bằng vonfram có bị thay đổi cấu trúc cytokine / chemokine không? Và, CAFs có phải là chất trung gian quan trọng của di căn phổi được tăng cường vonfram không? Việc hoàn thành đề xuất này sẽ mở rộng kiến thức độc học của chúng tôi về vonfram để xác định các dạng vonfram khác nhau tác động như thế nào đến sự tiến triển của bệnh ung thư vú và xác định vai trò của vi môi trường khối u, đặc biệt là CAF trong việc hình thành khối u vú được tăng cường vonfram.
mPI: Xixi Zhou, Tiến sĩ
Xixi Zhou, Tiến sĩ là một trợ lý giáo sư tại Trường Cao đẳng Dược. Phòng thí nghiệm Zhou chủ yếu quan tâm đến 1) cơ chế phân tử của chất độc và sinh ung thư do arsenit gây ra, 2) sự liên quan của stress oxy hóa / nitrosative và oxy hóa / nitrosation protein trong sự phát triển ung thư, và 3) phân tích proteomic dựa trên phép đo khối phổ (MS) đối với tương tác kim loại-protein.
Tóm tắt dự án
Asen là một yếu tố chính làm tăng nguy cơ mắc một số vấn đề sức khỏe con người, bao gồm ung thư gan, đường tiết niệu, da và phổi, trong đó ung thư phổi là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư. Asen trioxide dạng hạt (pATO) thường được quan sát thấy như một thành phần của vật chất hạt xung quanh (PM), đặc biệt là trong bụi phát sinh từ các khu mỏ bề mặt chưa được xử lý và các đống chất thải, cả hai đều phổ biến ở Tây Nam Hoa Kỳ. Ăn phải arsenit hòa tan và hít phải pATO có độ hòa tan thấp đều dẫn đến tăng nguy cơ phát triển ung thư phổi. Mặc dù hít phải pATO là một con đường tiếp xúc có liên quan nhiều hơn đến quá trình sinh ung thư phổi, nhưng có rất ít nghiên cứu điều tra tác động sinh học của pATO. Hơn nữa, các cơ chế phân tử cơ bản của quá trình sinh ung thư phổi do asen vẫn chưa được biết. Các nghiên cứu trước đây khám phá các đặc tính gây ung thư của asen hòa tan có thể đánh giá thấp đáng kể các nguy cơ sức khỏe con người liên quan đến việc hít phải pATO. Mục tiêu dài hạn của công việc này là cung cấp thông tin định lượng để đánh giá rủi ro và tạo điều kiện ngăn ngừa các tác động xấu đến sức khỏe của asen dạng hạt hít vào người dân. Mục đích của đề xuất hiện tại là làm sáng tỏ các cơ chế gây ung thư khi tiếp xúc với pATO. Những phát hiện sơ bộ của chúng tôi cho thấy rằng ở cùng một nồng độ, pATO tạo ra nhiều loại oxy phản ứng hơn (ROS) đáng kể và gây ra thiệt hại DNA cao hơn so với asen hòa tan. Do đó, chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng asen dạng hạt có khả năng gây ung thư phổi lớn hơn asen hòa tan thông qua tác động kết hợp của stress oxy hóa; Tổn thương DNA và ức chế sửa chữa DNA. Hơn nữa, kết quả sơ bộ của chúng tôi lần đầu tiên xác nhận rằng việc tiếp xúc với asen ở mức độ phù hợp với môi trường là đủ để tạo ra một phổ đột biến soma độc nhất trên bộ gen. Đề xuất hiện tại nhằm mục đích phân tích các dấu hiệu đột biến phát sinh từ việc tiếp xúc với pATO như việc đọc các quy trình gây đột biến và các quy trình sửa chữa hoạt động tiếp theo. Để đạt được mục đích này, chúng tôi đề xuất các mục tiêu cụ thể sau: Mục tiêu 1: Để đánh giá hiệu lực cao hơn của pATO về cảm ứng ROS và tổn thương DNA oxy hóa. Mục tiêu 2: Để phân tích các dấu hiệu đột biến khi tiếp xúc với pATO và cơ chế sửa chữa DNA bao gồm những thay đổi về tính đặc hiệu của trình tự liên kết DNA của các protein sửa chữa DNA như PARP-1. Mục tiêu 3: Để đánh giá tác động biến đổi và gây đột biến của việc phơi nhiễm asen dạng hạt mãn tính trong các tế bào biểu mô phổi bằng cách sử dụng giải trình tự ngoại lai toàn bộ (WES) để xác định các đột biến và mất đoạn trên các gen mã hóa protein liên quan đến sự biến nạp. Việc hoàn thành thành công các mục tiêu này sẽ nâng cao kiến thức khoa học của chúng ta về quá trình sinh ung thư phổi do asen dạng hạt bằng cách xác định các dấu hiệu đột biến cụ thể của tế bào và nguyên nhân của chúng, bao gồm tác động hiệp đồng của stress oxy hóa, tổn thương DNA và ức chế sửa chữa DNA.
mPI: Xiang Xue, Tiến sĩ
Xiang Xue, Tiến sĩ là trợ lý giáo sư tại Khoa Hóa sinh & Sinh học phân tử. Phòng thí nghiệm của ông tập trung vào nghiên cứu các cơ chế phân tử đối với bệnh viêm ruột (IBD) và ung thư đại trực tràng (CRC). Ông sử dụng các dòng tế bào và nuôi cấy đường ruột, mô hình chuột, mô bệnh nhân và một loạt các phương pháp sinh hóa và phân tử. Mục tiêu dài hạn của nghiên cứu của ông là tìm hiểu cách các vi chất dinh dưỡng, đặc biệt là sắt, tương tác với các chất dinh dưỡng đa lượng và tế bào ruột và tận dụng kiến thức này để phát triển các liệu pháp mới để điều trị viêm đại tràng và ung thư đại trực tràng mà không làm thay đổi cân bằng nội môi chất dinh dưỡng hệ thống.
Tóm tắt dự án
Ung thư đại trực tràng (CRC) là nguyên nhân thứ ba gây tử vong liên quan đến ung thư ở Hoa Kỳ. Hiểu cơ chế phát triển CRC là điều cần thiết để cải thiện điều trị. Tăng chất sắt trong mô ở cả chuột và người có liên quan đến tăng khối u ruột kết. Tuy nhiên, cơ chế chính xác về cách sắt góp phần vào quá trình sinh ung thư ruột kết vẫn chưa rõ ràng. Sự khác biệt về trao đổi chất giữa tế bào bình thường và tế bào ung thư đang được thẩm vấn để phát hiện ra các phương pháp điều trị mới tiềm năng. Nhiều tế bào khối u có biểu hiện tăng tiêu thụ glucose, chuyển hóa glutamine và tổng hợp nucleotide. Đề xuất này sẽ kiểm tra giả thuyết trung tâm rằng quá trình tái lập trình chuyển hóa tế bào do sắt thúc đẩy tổng hợp DNA và hình thành khối u ruột kết. Giả thuyết này dựa trên: 1) bổ sung sắt tăng lên, trong khi thải sắt bằng deferoxamine (DFO) ức chế sự phát triển và tăng sinh tế bào của các chất tạo màu CRC có nguồn gốc từ bệnh nhân; 2) điều trị chuột bằng chế độ ăn giàu chất sắt tăng lên, trong khi chế độ ăn ít chất sắt làm giảm tính đa dạng, tỷ lệ mắc và sự tiến triển của khối u ruột kết; 3) phân tích chuyển hóa cho thấy rằng sắt dư thừa tác động đến quá trình tổng hợp nucleotide do glucose kích thích bằng cách thúc đẩy “hiệu ứng giống Warburg” không phụ thuộc vào tình trạng thiếu oxy và thúc đẩy con đường pentose phosphate trong các chất tạo màu; 4) hạn chế sắt bởi DFO dẫn đến tích tụ glutamine và giảm các chất chuyển hóa trong con đường sinh tổng hợp nucleotide trong các chất tạo màu. Dựa trên những quan sát này, đề xuất sẽ kiểm tra ba Mục tiêu cụ thể sau: 1) Xác định cơ chế mà sắt dư thừa ảnh hưởng đến quá trình sinh tổng hợp DNA được kích thích bởi glucose trong CRC; 2) Nghiên cứu tác động của việc hạn chế sắt đối với sự tổng hợp nucleotide phụ thuộc glutamine trong CRC; 3) Nêu vai trò của DNA polymerase trong chuyển hóa nucleotide do sắt điều hòa và CRC. Chúng tôi sẽ sử dụng phương pháp nuôi cấy Colnoid lấy từ bệnh nhân CRC phù hợp với phòng khám, phân tích chuyển hóa và các mô hình động vật khác nhau. Việc hoàn thành các Mục tiêu trên sẽ cung cấp các cơ chế phân tử chính xác về cách các tế bào khối u thích nghi với tín hiệu sắt để tổng hợp nucleotide để tạo điều kiện cho khối u tăng sinh. Những nghiên cứu này sẽ lấp đầy khoảng trống kiến thức của chúng ta về cách sắt điều chỉnh sự phát triển và tiến triển của CRC.
mPI: Rama Gullapalli, MD, Tiến sĩ
Tiến sĩ Gullapalli là Trợ lý Giáo sư tại Khoa Bệnh học, Hóa học và Kỹ thuật Hạt nhân tại Đại học New Mexico (UNM). Phòng thí nghiệm Gullapalli rất quan tâm đến sự hội tụ của các công nghệ mới nổi với thực hành lâm sàng và giải phẫu bệnh truyền thống trong lĩnh vực gen và tin sinh học lâm sàng. Phòng thí nghiệm hiện đang tập trung vào hai lĩnh vực nghiên cứu 1) Sinh học ung thư cơ bản của bệnh ung thư gan mật sử dụng kỹ thuật thông lượng cao của giải trình tự thế hệ tiếp theo và 2) Phát triển các kỹ thuật không xâm lấn, độ nhạy cao để thu nhận và phân tích DNA tuần hoàn ở bệnh nhân ung thư gan mật. Phòng thí nghiệm Gullapalli sử dụng nhiều kỹ thuật như giải trình tự thông lượng cao, tin sinh học, sinh học phân tử, tổng hợp hạt nano và sinh học hệ thống để hiểu các cơ chế cơ bản dẫn đến ung thư gan mật.
Tóm tắt dự án
Ung thư túi mật (GBC) là bệnh lý ác tính phổ biến thứ năm của đường tiêu hóa và phổ biến nhất trong cây mật của con người. Khoảng 4,000-5,000 trường hợp GBC mới được chẩn đoán ở Hoa Kỳ hàng năm. Kết quả sống sót rất ảm đạm với tỷ lệ sống sót sau 8 năm chỉ ~ 5%, khiến nó trở thành một trong những bệnh ung thư nguy hiểm nhất. GBC có một mô hình tỷ lệ địa lý khác biệt với các điểm nóng toàn cầu. Những điểm nóng này bao gồm các quốc gia như Chile, Bolivia, Ấn Độ và bang New Mexico (NM) của Hoa Kỳ. Tỷ lệ mắc GBC cao bất thường ở những người Mỹ bản địa “chiếm đa số” (cao hơn 5-8 lần) và người gốc Tây Ban Nha (cao hơn 2-4 lần) so với người da trắng sống ở New Mexico. Nguyên nhân cơ bản của sự chênh lệch tỷ lệ GBC ở NM chưa được biết rõ và có những khoảng trống quan trọng trong hiểu biết của chúng ta về chất sinh ung thư túi mật. Chúng tôi cho rằng phơi nhiễm kim loại nặng trong môi trường là yếu tố rủi ro chính gây ra sự chênh lệch GBC giữa các nhóm thiểu số NM. Tây Nam Hoa Kỳ (NM, AZ, UT và NV) có di sản môi trường lâu đời là các mỏ kim loại nặng bị bỏ hoang. Các mỏ này thường được tìm thấy gần với một số lượng đáng kể các cộng đồng người Mỹ bản địa và Tây Ban Nha có hoàn cảnh khó khăn về kinh tế - xã hội của NM. Để chứng minh giả thuyết GBC của chúng tôi, chúng tôi đề xuất sử dụng các dòng tế bào biểu mô túi mật có nguồn gốc từ bệnh nhân New Mexico trong đề xuất này. Mục tiêu 1 sẽ sử dụng các mẫu túi mật sau phẫu thuật để xác định cảnh quan đột biến soma và các động cơ phân tử chính của GBC theo dân tộc và giới tính. Mục tiêu 2 sẽ xác định tác động của việc phơi nhiễm hai kim loại quan trọng ở New Mexico, uranium và cadmium, đối với rối loạn điều hòa tín hiệu tế bào GB phosphoproteomic. Đặc biệt, chúng tôi sẽ tập trung vào vai trò của sự thay đổi đường truyền tín hiệu PI3K-Akt và MAPK điều khiển tiếp xúc với kim loại. Mục tiêu 3 sẽ xác định tác động của việc tiếp xúc với cadmium và uranium đối với sự phá vỡ hàng rào biểu mô túi mật và chữa lành vết thương như một lời giải thích cơ học về sự chênh lệch GBC được thấy trong NM. Lần đầu tiên, Aim 3 sẽ xác nhận vai trò của kim loại gây ra sự phá vỡ hàng rào biểu mô GB gây ra viêm màng cứng mãn tính vốn là tiền đề nổi tiếng của quá trình sinh ung thư túi mật. Mục tiêu dài hạn của chúng tôi là tìm hiểu cơ chế phân tử của chất sinh ung thư túi mật bằng cách sử dụng các phương pháp tiếp cận tin sinh học thông lượng cao, sáng tạo. Đề xuất khoa học cơ bản này cung cấp thông tin sâu sắc về các sáng kiến lâm sàng chuyển dịch hiện đang được thực hiện trong phòng thí nghiệm của chúng tôi. Cuối cùng, đề xuất này cũng sẽ cung cấp một cơ sở khoa học vững chắc để thực hiện các biện pháp sàng lọc dựa trên dân số, phòng ngừa nhằm giảm bớt sự chênh lệch GBC được thấy trong các cộng đồng người Mỹ bản địa và gốc Tây Ban Nha ở New Mexico.
