Phòng thí nghiệm Matthew Campen

Lên trên: Jessica Begay (Sinh viên MS), Tamara Young (Nghiên cứu sinh), Alexis Wilson (Sinh viên UPN), Raul Salazar (Sinh viên Dược), Katherine Zychowski, Ph.D. (Trợ lý nghiên cứu Giáo sư).
Dưới cùng: Matthew Campen, Ph.D. (Giáo sư), Guy Herbert (Chuyên gia nghiên cứu) Russell Hunter (học viên Tiến sĩ), Selita Lucas (Chuyên gia nghiên cứu), Jesse Denson, Tiến sĩ. (Giám đốc Truyền thông Khoa học), Thomas Wilson (sinh viên Dược), Barry Bleske, Pharm.D. (Chủ trì, Thực hành Dược và Khoa học Hành chính).

Tiến sĩ Campen lãnh đạo Phòng thí nghiệm Chất độc Tim mạch tại Khoa Khoa học Dược phẩm. Được tham gia bởi các đồng nghiệp Barry Bleske, Pharm.D. và Katherine Zychowski, Ph.D., nhóm chủ yếu nghiên cứu tác động tim mạch của các chất độc hại trong môi trường. Nghiên cứu hiện tại liên quan đến việc tìm hiểu cách các chất độc hại hít phải, bao gồm vật liệu nano, các hạt có nguồn gốc từ mỏ uranium và ozone, có thể ảnh hưởng tiêu cực đến các mạch máu khắp cơ thể.

Tiến sĩ Campen chỉ đạo Chương trình Phát triển Nghề nghiệp có Cố vấn KL2 trong Trung tâm Khoa học Dịch thuật và Lâm sàng UNM. Ông cũng là Phó Giám đốc của Đánh giá mức độ độc hại và phơi nhiễm kim loại của UNM trên đất của các bộ lạc ở Tây Nam (UNM METALS) Trung tâm Chương trình Nghiên cứu Superfund. Các chương trình này nhấn mạnh đến việc dịch thuật nghiên cứu độc chất và sức khỏe môi trường từ băng ghế cạnh giường - hoặc băng ghế dài, như trong trường hợp hoạt động cộng đồng - và sự liên quan đến tính dịch thuật này được xây dựng trong phần lớn phương pháp tiếp cận của Phòng thí nghiệm Chất độc Tim mạch.

Sở thích nghiên cứu

Suy giảm chồng chất hàng rào máu não (BBB) ​​và kích hoạt tế bào hình sao tại đơn vị mạch máu thần kinh sau khi tiếp xúc cấp tính với O3 (Tyler và cộng sự, Toxicol Sci, 2019).

1. Tăng cường co thắt mạch vành bằng chất độc không khí hữu cơ dễ bay hơi

Ô nhiễm không khí, đặc biệt là vật chất dạng hạt (PM), có tác động đáng kể đến sức khỏe toàn cầu, với Tổ chức Y tế Thế giới ước tính 800,000 ca tử vong do tim phổi quá mức hàng năm thông qua các cơ chế không hoàn toàn rõ ràng. Công việc đang thực hiện trong chương trình của chúng tôi đã tiết lộ các tương tác mạnh mẽ giữa PM nguồn đốt và các thành phần khí liên quan có thể tăng cường độc tính hệ thống mạch máu. Mặc dù có hàng rào bảo vệ do phổi tạo ra, nhưng nội mô mạch máu hệ thống là mục tiêu dễ bị tổn thương của độc tính ô nhiễm không khí và nhạy cảm với sự kết hợp của PM và các thành phần khí. Kết quả cổ điển của quá trình kích hoạt nội mô viêm có thể quan sát được ở động vật và con người tiếp xúc với nhiều loại chất ô nhiễm; những phản ứng như vậy là trung tâm của sự phát triển sớm của xơ vữa động mạch và cả những sự kiện ở giai đoạn muộn, chẳng hạn như sự mất ổn định và vỡ của mảng bám. Điều vẫn chưa rõ ràng là con đường mà độc tính ô nhiễm không khí được chuyển từ phổi đến hệ mạch. Chúng tôi giả định rằng kích hoạt nội mô viêm phát sinh sau khi hít phải các chất ô nhiễm trong không khí do sự thay đổi oxy hóa của các thành phần trong máu, và phản ánh một phương thức hoạt động phổ biến đối với nhiều chất ô nhiễm. Huyết tương thu được từ người tiếp xúc với dầu diesel hoặc nitơ điôxít sẽ kích hoạt các tế bào nội mô, cho thấy rằng quá trình chuyển độc tính từ phổi đến các mạch hệ thống được thực hiện trong dòng máu. Các thụ thể nhận dạng mẫu và xác định đa căn trên tế bào nội mô, bao gồm cả thụ thể giống lechtin đối với LDL bị oxy hóa (LOX-1) và CD36, có thể đại diện cho một điểm nối khu trú làm giảm các thay đổi huyết thanh phức tạp đối với các đáp ứng bệnh lý mạch máu thông thường. Mục tiêu của dự án đổi mới là mở rộng hai phát hiện chính từ dự án ban đầu: 1) khí và PM tương tác để tăng cường độc tính mạch máu và 2) các chất ô nhiễm hít vào làm tăng khả năng viêm tuần hoàn. Vì vậy, trong Mục tiêu 1, chúng tôi sẽ làm sáng tỏ các tương tác giữa PM và các chất hữu cơ dễ bay hơi trong việc thúc đẩy nhiễm độc hệ thống mạch máu. Ở đây, chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng việc kết hợp PM với phần khí của khí thải xe cơ giới sẽ tăng cường độc tính mạch máu theo cách phụ thuộc vào diện tích bề mặt và thành phần của PM. Trong Mục tiêu 2, chúng tôi sẽ đo lường khả năng gây viêm tuần hoàn liên quan đến các thành phần của khí thải động cơ kết hợp và phân tích kết quả bằng cách sử dụng các phương pháp thống kê mới được thiết kế cho các hỗn hợp phức tạp. Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng khả năng hoạt hóa tế bào nội mô cấp tính bởi các yếu tố tuần hoàn sẽ phụ thuộc vào liều lượng, trầm trọng hơn bởi các pha PM và khí kết hợp, và sẽ tương quan với quá trình tái tạo mạch máu mãn tính và stress oxy hóa. Cuối cùng trong Mục tiêu 3, chúng tôi sẽ mô tả sự đóng góp tương đối của CD36 và LOX-1 trong việc thúc đẩy quá trình tạo ra phổi và đáp ứng nội mô đối với các yếu tố tuần hoàn do O3 và MVE gây ra. Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng mặc dù thành phần hóa học trong khí quyển và huyết thanh phức tạp thay đổi khi tiếp xúc với ô nhiễm, các thụ thể đa liên kết CD36 và LOX-1 làm trung gian phản ứng nội mô và bất hoạt NOS.

2. Những ảnh hưởng đến sức khỏe hệ thống của việc tiếp xúc với vật liệu nano nghề nghiệp

(với Tiến sĩ Andrew Ottens, bên dưới):

Vật liệu nano kỹ thuật (ENM) có tiềm năng độc hại chưa được biết đến và mối quan hệ giữa các hiệu ứng sinh học và các đặc tính hóa lý vẫn chưa chắc chắn. Mục tiêu nghiên cứu dài hạn của chúng tôi là cho phép lập hồ sơ an toàn hiệu quả và chính xác của ENM với các đặc điểm và điều kiện phơi nhiễm khác nhau nhằm nâng cao khả năng ra quyết định liên quan đến rủi ro phơi nhiễm ở người. Mục tiêu của chúng tôi trong ứng dụng này là xác định những thay đổi về thành phần huyết thanh do tiếp xúc với ENM ở phổi dẫn đến nhiễm độc toàn thân (chủ yếu là mạch máu và thần kinh). Chúng tôi đề xuất các mục tiêu cụ thể sau đây, sẽ kết hợp đầu ra hoạt tính sinh học ex vivo cải tiến với phân tích thành phần thông số kỹ thuật khối lượng có độ phân giải cao tiên tiến. Trong Mục tiêu đầu tiên, chúng tôi sẽ xác định cơ chế bắt nguồn từ phổi của các thành phần tuần hoàn biến đổi liên quan đến hoạt động và viêm của metalloproteinase. Bằng chứng cho thấy rằng các yếu tố tuần hoàn có thể liên quan đến a) các phản ứng trực tiếp của ENM và các thành phần phân tử / tế bào phổi hoặc b) các sản phẩm phụ suy thoái của sự gia tăng hoạt động metalloproteinase và các thành phần tuần hoàn hoạt động thông qua các thụ thể nhận dạng mẫu bề mặt tế bào nội mô. Trong Mục tiêu thứ hai, chúng tôi sẽ đánh giá các tác động đến hệ thần kinh và hệ thần kinh trung ương phát sinh từ các biến đổi huyết thanh ENM ở phổi. Ở đây, chúng tôi sẽ phát triển và tối ưu hóa thuật toán dựa trên thẻ trình tự để tăng cường xác định các peptit nội sinh trong huyết thanh phản ứng ống nano cacbon đa vách (MWCNT), sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho việc đánh giá hoạt tính sinh học do ENM gây ra trong mạch máu não và sự khuếch tán của các yếu tố huyết thanh đáp ứng ENM qua hàng rào máu não. Cuối cùng, trong Mục tiêu thứ ba, chúng tôi sẽ đánh giá các đặc điểm tuần hoàn liên quan đến MWCNT và khả năng gây viêm trong các mẫu lấy từ một nhóm thuần tập tiếp xúc với nghề nghiệp. Chúng tôi sẽ đánh giá hoạt tính sinh học trong huyết thanh về mặt kích hoạt nội mô và liên kết với các phép đo vùng thở cá nhân của carbon nguyên tố, một dấu hiệu của sự tiếp xúc với ống nano carbon / sợi nano. Khi hoàn thành dự án này, chúng tôi hy vọng đã xác định được các yếu tố sinh lý và hóa học chính ảnh hưởng đến độc tính ENM qua huyết tương. Việc hoàn thành thành công các nghiên cứu này được kỳ vọng sẽ tạo thành một bước quan trọng nhằm ngăn ngừa / giảm thiểu các tác động xấu đến sức khỏe liên quan đến phơi nhiễm ENM.

Biểu đồ hồi quy tuyến tính của các mối liên kết lân cận mỏ uranium bị bỏ rơi có trọng số với mRNA của phối tử chemokine 2 (CCL2) từ phản ứng của tế bào nội mô với huyết thanh của người tham gia (Harmon và cộng sự, JESEE, 2017).

3. Hít phải Bụi thải của Mỏ Ô nhiễm là Con đường gây Độc cho Kim loại Hệ thống

Các bệnh tim mạch và chuyển hóa đang gia tăng trên toàn quốc và ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy vai trò của các chất gây ô nhiễm môi trường là các yếu tố bổ trợ cho bệnh tim mạch (CVD). Ở New Mexico và Navajo Nation, nhiều khu vực khai thác bị bỏ hoang và không được khắc phục tồn tại và tiếp tục gây ô nhiễm đất, nước và không khí. Hít phải vật chất dạng hạt giàu kim loại (PM) từ chất thải khai thác mỏ có thể gây ra nguy cơ mắc bệnh tim mạch và phổi chưa được phát hiện trong các cộng đồng bị ảnh hưởng. Một mối liên hệ chặt chẽ tồn tại giữa các kim loại trong PM trong không khí và các kết quả bất lợi về tim mạch và phổi, đặc biệt là bệnh viêm mạch máu mãn tính. Tuy nhiên, phần lớn chất độc học tập trung vào các dạng kim loại hòa tan, có liên quan nhiều hơn đến việc đốt dầu dư trong ngành vận tải biển. Có rất nhiều địa điểm ở Tây Nam Hoa Kỳ, nơi chất thải khai thác đã khiến đất bị ô nhiễm nghiêm trọng bởi hỗn hợp kim loại, dẫn đến mức độ cao của uranium (U), đồng (Cu), vanadi (V), niken (Ni) và asen (As ), trong số những người khác. Chúng tôi sẽ đánh giá tác động gây xơ vữa trực tiếp và gián tiếp của các chất dạng hạt hít vào từ các cộng đồng có tiền sử ô nhiễm kim loại hỗn hợp. Mô hình làm việc liên quan đến các tương tác phức tạp trong phổi dẫn đến các sản phẩm tuần hoàn thứ cấp gây ra các phản ứng viêm nội mô mạch máu. Các thụ thể điều hòa miễn dịch, chẳng hạn như CD36, TLR4, và thụ thể giống lechtin đối với lipoprotein mật độ thấp bị oxy hóa (LOX-1) làm trung gian cho các phản ứng mạch máu với các thành phần rắn và khí khác của ô nhiễm không khí. Tác động của kim loại trong việc thúc đẩy các phản ứng miễn dịch bẩm sinh mạch máu chưa được hiểu rõ. Chúng tôi giả thuyết rằng phổi tiếp xúc với PM giàu kim loại từ các vùng bộ lạc bị ô nhiễm chất thải mỏ sẽ tạo ra các yếu tố tuần hoàn như LDL bị oxy hóa, từ đó kích hoạt phản ứng viêm và rối loạn chức năng trong tế bào nội mô, phụ thuộc vào các thụ thể điều hòa miễn dịch. Mục tiêu sau đây sẽ giải quyết giả thuyết này theo phương thức cơ học và tịnh tiến. Trong Mục tiêu đầu tiên, chúng tôi sẽ so sánh hiệu lực của các mẫu bụi hít từ các khu vực khai thác về khả năng gây độc hệ thống mạch máu và khả năng gây viêm huyết thanh. Trong Mục tiêu thứ hai, chúng ta sẽ xem xét vai trò của oxLDL và các thụ thể điều hòa miễn dịch trong việc thúc đẩy sự hoạt hóa và rối loạn chức năng nội mô bắt nguồn từ việc tiếp xúc với PM giàu kim loại. Chúng tôi sẽ đối kháng chọn lọc con đường oxLDL / LOX-1 in vivo và in vitro để đánh giá kết quả của rối loạn chức năng nội mô và viêm mạch máu. Cuối cùng, trong Mục tiêu thứ ba, chúng tôi sẽ lập mô hình phơi nhiễm ngược chiều trong một nhóm thuần tập Navajo để kiểm tra mối liên quan với các dấu hiệu lưu hành của tổn thương nội mô và khả năng viêm huyết thanh. Chúng tôi sẽ lập mô hình phơi nhiễm bụi do gió thổi và liên kết với kết quả của các dấu hiệu tổn thương viêm / nội mô (oxLDL, ICAM hòa tan và VCAM, endothelin-1) và hoạt tính sinh học huyết thanh từ một nhóm gồm 252 thành viên của Navajo Nation.

Nghiên cứu gần đây

Tuyển chọn các ấn phẩm của chúng tôi

Tyler CR, Zychowski KE, Sanchez BN, Rivero V, Lucas S, Herbert G, Liu J, Irshad H, McDonald JD, Bleske BE, Trại MJ. Sự phụ thuộc vào diện tích bề mặt của tương tác khí-hạt ảnh hưởng đến kết quả viêm phổi và viêm thần kinh. Một phần chất xơ Toxicol. 13:64, năm 2016. PMID: 27906023; PMC5131556

Zychowski KE, Sanchez B, Pedrosa RP, Lorenzi-Filho G, Drager LF, Polotsky VY, Trại MJ. Huyết thanh từ bệnh nhân ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn gây ra các phản ứng viêm trong tế bào nội mô động mạch vành. Xơ vữa động mạch. 254: 59-66, 2016. PMID: 27693879; PMC5097675

Harmon ME, Lewis J, Miller C, Hoover J, Ali AS, Shuey C, Cajero M, Lucas S, Pacheco B, Erdei E, Ramone S, Nez T, Gonzales M, Trại MJ. Khu dân cư gần với các mỏ Uranium bị bỏ rơi và khả năng gây viêm huyết thanh ở các cộng đồng Navajo bị phơi nhiễm mãn tính. J Exposure Khoa học Môi trường Epidemiol.27: 365-371, năm 2017. PMID: 28120833; PMC5781233

Aragon M, Topper L, Tyler CR, Sanchez BN, Zychowski KE, Young T, Herbert G, Hall P, Erdely A, Eye T, Zeidler-Erdely P, Ottens AK, Trại MJ. Hoạt tính sinh học trong huyết thanh gây ra bởi Phơi nhiễm ống nano cacbon đa vách ngăn phổi gây ra viêm thần kinh thông qua rào cản máu não Suy yếu. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ, 114: E1968-E1976, 2017. PMID: 28223486; PMC5347541 

Zychowski KE, Kodali V, Harmon M, Tyler CR, Sanchez B, Ordonez Suarez Y, Herbert G, Wheeler A, Avasarala S, Cerrato JM, Kunda NK, Muttil P, Shuey C, Brearley A, Ali AM, Lin Y, Shoeb M, Erdely A, Trại MJ. Vật chất hạt có chứa Uranyl-Vanadate có thể hô hấp có nguồn gốc từ một địa điểm khai thác mỏ Uranium kế thừa có khả năng gây độc cho tim phổi. Khoa học viễn tưởng Toxicol. 164: 101-114, năm 2018. PMID: 29660078; PMCID: PMC6016706.

Tyler CR, Noor S, TL trẻ, Rivero V, Sanchez B, Lucas S, Caldwell KK, Milligan ED, Trại MJ. Lão hóa Làm trầm trọng thêm các kết cục viêm thần kinh do tiếp xúc với ôzôn cấp tính. Độc tố khoa học.163: 123-139, năm 2018. PMID: 29385576; PMC5920500

Mostovenko E, Young T, Muldoon PP, Bishop L, Canal CG, Vucetic A, Zeidler-Erdely PC, Erdely A, Trại MJ, Ottens AK. Tiếp xúc với các hạt nano peptidome hoạt tính sinh học tuần hoàn gây ra viêm hệ thống và rối loạn chức năng mạch máu. Một phần chất xơ Toxicol. 16:20, năm 2019. PMID: 31142334; PMC đang được tiến hành.