Trọng tâm của phòng thí nghiệm của tôi là các cơ chế phân tử đóng vai trò quan trọng trong quá trình sinh bệnh và phát triển các kiểu hình khác nhau của bệnh võng mạc tiểu đường ở người. Bằng cách kết hợp các nghiên cứu giải trình tự exome toàn bộ và phân tích kiểu hình hài hòa tốt của bệnh nhân và các đối chứng thích hợp, chúng tôi đang nghiên cứu một căn bệnh phức tạp như bệnh võng mạc tiểu đường. Sử dụng nuôi cấy tế bào và mô hình động vật, chúng tôi có kế hoạch phát triển các con đường và mạng lưới điều hòa gen theo loại tế bào võng mạc s, mạch máu và không mạch máu, sẽ dẫn đến các chiến lược điều trị mới để điều trị bệnh võng mạc tiểu đường. Mục tiêu của chúng tôi là xác định các biến thể di truyền và protein mới để hiểu cơ chế di truyền của bệnh võng mạc tiểu đường và giúp phát triển các dấu ấn sinh học mới, phương pháp điều trị cải tiến và y học chính xác.
Thời gian mắc bệnh tiểu đường là yếu tố dự báo mạnh nhất cho sự tiến triển của bệnh võng mạc tiểu đường (DR), tuy nhiên một số bệnh nhân tiểu đường hoàn toàn không phát triển DR, hoặc DR rất nhẹ mặc dù bệnh tiểu đường đã kéo dài. Tương tự, không phải tất cả bệnh nhân tiểu đường đều phát triển kiểu hình đe dọa thị giác của bệnh phù hoàng điểm do tiểu đường (DME), hoặc bệnh võng mạc tiểu đường tăng sinh (PDR). Ngoài ra, đáp ứng với các thuốc chống VEGF (yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu) trong DME cũng thay đổi với chỉ 30 - 40% bệnh nhân (“người đáp ứng tốt”) đáp ứng tốt với điều trị. Sự khác nhau về kiểu hình của DR và khả năng đáp ứng điều trị kháng VEGF trong DME cho thấy một vai trò tiềm năng của các yếu tố di truyền. Cho đến nay, các nghiên cứu di truyền - phân tích liên kết, gen ứng cử viên và liên kết toàn bộ gen (GWAS) - và các nghiên cứu không di truyền về DR đã đạt được thành công hạn chế. Sử dụng chiến lược kiểu hình được xác định rõ ràng, được hỗ trợ về mặt lâm sàng, chúng tôi hiện đang tiến hành Nghiên cứu DRGen để hiểu rõ hơn về vai trò của các biến thể di truyền hiếm trong sự tiến triển của DR, hoặc khả năng bảo vệ và phản ứng chống VEGF trong DME. Các cộng tác viên của chúng tôi là Trung tâm Tiểu đường Joslin của Harvard, và Dịch vụ Y tế Ấn Độ (IHS) của Albuquerque. Chúng tôi đang sử dụng toàn bộ giải trình tự exome (WES) để tìm kiếm một cách có hệ thống toàn bộ vùng mã hóa của bộ gen người nhằm phát hiện các gen và biến thể nhạy cảm với DR không thể được xác định thông qua GWAS thông thường hoặc phân tích liên kết.
Một trong những dấu hiệu nhận biết bệnh võng mạc tiểu đường giai đoạn đầu là sự phá vỡ hàng rào máu-võng mạc, cụ thể là mất pericyte trong võng mạc của con người. Ở động vật thí nghiệm tiểu đường, pericyte “bỏ học” dường như bao gồm cơ chế mới của sự tách rời và di chuyển của pericyte có thể là tiền đề cho sự mất pericyte được thấy trong võng mạc của bệnh nhân tiểu đường. “Rối loạn chức năng pericyte” trong giai đoạn sớm nhất của bệnh võng mạc tiểu đường dẫn đến sự thay đổi tương tác vật lý của tế bào nội mô và tế bào màng ngoài tim và khả năng điều chỉnh hàng rào thấm nội mô của tế bào nội mô. Ngoài các vai trò đã xác định của PDGF, TGF-β và các angiopoietins trong việc hỗ trợ tương tác nội mô màng ngoài tim, các yếu tố bổ sung có thể đóng vai trò quan trọng có thể thay đổi trong các bệnh ảnh hưởng đến võng mạc. Hiện tại, chúng tôi đang kiểm tra hồ sơ phiên mã của các tế bào màng ngoài tim và tế bào nội mô phân lập từ động vật mắc bệnh tiểu đường. Công trình phiên mã RNA của chúng tôi đã cung cấp cái nhìn sâu sắc về vai trò của các gen liên quan trong pericytes trong việc điều chỉnh chức năng và tương tác tế bào mạch máu trong bệnh võng mạc tiểu đường. Công việc này sẽ giúp chúng tôi phát triển các chiến lược điều trị cải tiến cho những bệnh nhân phù hoàng điểm do đái tháo đường đe dọa đến thị lực.
Công trình gần đây của chúng tôi đã khám phá cách thức tình trạng viêm đóng một vai trò rất quan trọng trong việc thay đổi hàng rào máu-võng mạc trong bệnh võng mạc tiểu đường. Tình trạng viêm bắt nguồn từ việc buôn bán bạch cầu đơn nhân trong võng mạc và kích hoạt tế bào vi mô trong bệnh tiểu đường. Chemokine (như CCl2, CCL5) là những người đóng vai trò quan trọng trong dòng thác này, vì mức độ của chúng tăng lên đáng kể trong bệnh võng mạc tiểu đường giai đoạn đầu. Bằng cách sử dụng chuột loại trực tiếp và phương pháp tiếp cận dược lý, chúng tôi đã thiết lập chiến lược của chất ức chế chemokine trong việc ngăn ngừa sự gia tăng rò rỉ mạch máu võng mạc như đã thấy ở bệnh tiểu đường giai đoạn đầu. Chúng tôi còn phát hiện ra rằng cathepsin D như một chất trung gian tiềm năng trong việc tăng tính thấm nội mô võng mạc. Ngoài ra, nhóm của chúng tôi đã lần đầu tiên nhấn mạnh vai trò của angiopoietin-2 (Ang-2) trong việc thay đổi BRB và tương tác của nó với chemokine. Dựa trên công trình nghiên cứu của chúng tôi, có một số thử nghiệm lâm sàng hiện đang được tiến hành nhằm vào con đường Ang-2 ở bệnh nhân phù hoàng điểm do đái tháo đường và bệnh nhân thoái hóa điểm vàng.
Công trình trước đây của tôi đã đề cập đến vai trò của các proteinase như metalloproteinase ma trận (MMPs) và urokinase trong hình thành mạch võng mạc và màng mạch. Lần đầu tiên chúng tôi xác định vai trò của các enzym này trong quá trình di chuyển tế bào trong quá trình hình thành mạch ở võng mạc. Chúng tôi cũng tìm thấy các chiến lược điều trị mới bằng cách sử dụng các chất ức chế MMPs và urokinase cụ thể có thể ngăn chặn thành công sự hình thành mạch võng mạc ở các mô hình động vật. Chúng tôi đã khám phá thêm về vai trò của các proteinase trong việc thay đổi hàng rào máu-võng mạc trong bệnh võng mạc tiểu đường. Các enzym này đã tăng lên đáng kể trong các mô võng mạc ở bệnh tiểu đường như được thể hiện trên các mô hình động vật. Nghiên cứu của chúng tôi lần đầu tiên cho thấy rằng các enzym này đóng một vai trò quan trọng trong việc làm suy giảm các điểm nối tế bào trong các mạch võng mạc trong bệnh tiểu đường. Công trình này nhấn mạnh sự phát triển của các chất ức chế proteinase trong điều trị hình thành mạch võng mạc và ngăn ngừa tăng tính thấm thành mạch võng mạc và sử dụng các thuốc này như một nhóm chất ức chế mới tiềm năng bên cạnh các chất chống VEGF thông thường trong bệnh võng mạc tiểu đường.
Là một nhà điều tra lâm sàng, tôi đã tham gia vào việc tham gia các thử nghiệm lâm sàng như EDIC (Dịch tễ học về can thiệp và biến chứng của bệnh tiểu đường), phân tích kết quả của nó và tham gia viết kết quả nghiên cứu với tư cách là thành viên của Ủy ban Viết của EDIC. Công trình này đã cho thấy tầm quan trọng của việc kiểm soát chặt chẽ đường huyết trong việc làm chậm sự tiến triển của bệnh võng mạc tiểu đường. Liệu pháp insulin chuyên sâu làm giảm nguy cơ phẫu thuật mắt lâu dài ở bệnh nhân tiểu đường loại 1. Chúng tôi cũng đã tham gia nhiều thử nghiệm lâm sàng với các phương pháp tiếp cận dược lý trong bệnh lý võng mạc tiểu đường (READ-2, RIDE / RISE, DRCR Protocol T, BOULEVARD, YOSEMITE).
Một nghiên cứu để đánh giá tính hiệu quả và an toàn của Faricimab (RO6867461) ở những người tham gia mắc bệnh phù hoàng điểm do tiểu đường
Mục tiêu: Nghiên cứu này sẽ đánh giá hiệu quả, độ an toàn và dược động học của faricimab được dùng cách nhau 8 tuần hoặc theo chỉ định trong phác đồ sau khi bắt đầu điều trị, so với aflibercept 8 tuần một lần (Q8W), ở những người tham gia bị phù hoàng điểm do đái tháo đường (DME).
Nhà tài trợ: Hoffmann-La Roche
Người điều tra chính: Arup Das, MD, Tiến sĩ
Điều phối viên lâm sàng: Marija Zimkute
Tác dụng lâu dài của semaglutide đối với bệnh võng mạc tiểu đường ở bệnh nhân tiểu đường loại 2.
Mục tiêu: Mục tiêu là đánh giá tác dụng lâu dài của việc điều trị bằng semaglutide so với giả dược, cả hai đều được bổ sung vào chế độ chăm sóc tiêu chuẩn, đối với sự phát triển và tiến triển của bệnh võng mạc tiểu đường ở những bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường típ 2.
Nhà tài trợ: Novo Nordisk
Điều tra viên: Arup Das, MD, Tiến sĩ; Điều tra viên chính: Mark Burge, MD
Điều phối viên lâm sàng: Marija Zimkute
Nghiên cứu mở rộng cho hệ thống giao hàng tại cảng với Ranibizumab.
Mục tiêu: Nghiên cứu này sẽ đánh giá tính an toàn và khả năng dung nạp lâu dài của Hệ thống phân phối tại cảng (PDS) với ranibizumab 100 mg / mL với việc nạp lại được thực hiện mỗi 24 tuần (Q24W) trong khoảng 144 tuần ở những người tham gia bị thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tân mạch (nAMD) người đã hoàn thành Nghiên cứu Giai đoạn II GX28228 hoặc Nghiên cứu Giai đoạn III GR40548.
Nhà tài trợ: Hoffmann-La Roche
Điều tra viên chính: Góc Bryan, MD
Điều phối viên lâm sàng: Marija Zimkute
Nghiên cứu kết quả của chương trình phòng chống bệnh tiểu đường
Mục tiêu: Một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm nhằm kiểm tra hiệu quả của can thiệp lối sống chuyên sâu hoặc metformin để ngăn ngừa hoặc trì hoãn sự phát triển của bệnh tiểu đường Loại 2 ở nhóm dân số được chọn là có nguy cơ cao do rối loạn dung nạp glucose.
Nhà tài trợ: Viện Y tế quốc gia (NIH)
Điều tra viên: Arup Das, MD, Tiến sĩ; Điều tra viên chính: David Schade, MD
Điều phối viên lâm sàng: Janene Canady, RN
Dịch tễ học về các can thiệp và biến chứng của bệnh tiểu đường
Mục tiêu: Đây là nghiên cứu theo dõi dài hạn quốc gia của cùng một nhóm được nghiên cứu trong Thử nghiệm Kiểm soát và Biến chứng Đái tháo đường (DCCT). Các tình nguyện viên trong nghiên cứu này mắc bệnh tiểu đường loại 1. EDIC theo dõi những người tham gia này để tìm hiểu xem liệu pháp điều trị chuyên sâu có giúp giảm nguy cơ bệnh võng mạc, bệnh thận và bệnh thần kinh hay không.
Nhà tài trợ: Viện Y tế Quốc gia (NIH); Viện quốc gia về bệnh tiểu đường và bệnh tiêu hóa và thận (NIDDK)
Người điều tra chính: David Schade, MD
Điều tra viên: Arup Das, MD, Tiến sĩ
Điều phối viên lâm sàng: Janene Canady, RN